随着生物技术的不断发展，

2015年的精彩层出不穷。

让我们做一个小小的回顾，

看看医药研发领域都有哪些大事件吧！

■肥胖：是什么增加了肥胖的风险？

人类肥胖全基因组关联研究所早已证明单核苷酸多态性（SNP）会增加肥胖的风险，但具体是什么原因却一直不清楚，直到一个国际研究小组的出现。这个研究小组成员来自在哈佛医学院和麻省理工学院，其研究结果说明肥胖相关（FTO）基因座里的相关变体导致脂肪祖细胞的转化更倾向于储存脂质的白色脂肪细胞而不是消耗脂肪的米色脂肪细胞，进而导致肥胖的发生(N. Engl. J. Med. 373, 895-907, 2015)。

■肝病：多角度剖析肝病细胞疗法

鉴于可用于器官移植的肝脏的罕见，针对晚期肝病的细胞疗法无疑是十分有吸引力的，今年接连出现了三个独立的研究都介绍了肝细胞在健康和损伤情况下的变化。美国加利福尼亚斯坦福大学医学院的学者发现肝脏中心血管周围存在一批细胞，能在Wnt蛋白作用下生成新的肝细胞。而且他们还发现中心血管处的内皮细胞是Wnt蛋白的产生来源，而正是这些Wnt蛋白构成了肝细胞生成的内环境 (Nature 524, 180-185, 2015)。

而与此同时，一队由英国和日本研究者构成的科研团队通过除去成年老鼠肝细胞中的E3泛素连接酶MDM2构建出了肝损伤严重的老鼠模型后导致了肝祖细胞的快速和大量的活化，并成功恢复了整个肝脏的正常结构和功能。用了多个表面标记物和进行了细胞分选后，研究者成功分离除了这种祖细胞并进行了体外培养。他们的研究结果显示，注射的细胞进入肝损伤小鼠后能成功地恢复其功能(Nat. Cell Biol. 17, 971-983, 2015)。

此外，加利福尼亚和圣地亚哥的研究团队在门静脉周围成功发现了杂交肝细胞的存在，这些细胞不仅能表达基因时胆管细胞增多，还可在肝损伤时产生新的肝细胞。通过分离并将其注射入肝损伤小鼠，结果证明其有较好的肝损伤修复能力。而且尽管这类杂交细胞有高增值能力，但其注入肝癌小鼠模型后却不会导致癌细胞的增加(Cell 162, 766-779, 2015)。

■感染疾病：埃博拉疾病疫苗出世，点燃新希望

在西非感染埃博拉病毒的超过28,000人，超过11000人死于该疾病。今年进行的一项疫苗研究提供了患者真正的希望，该病毒的传播可能会就此停止。今年8月，今年八月，The Lancet发表了一个被称为rVSV- ZEBOV的埃博拉病毒疫苗的3期临床试验中期结果，且效果良好。这项试验是由世界卫生组织和无国界医生组织一起在几内亚完成的 (Lancet 386, 857¬866, 2015)。

当然，还需要更多的研究来证明该疫苗的时效性。在这个研究出来后不久，每个国家研究所从事过敏和传染疾病研究的学者在一小群猕猴上使用了此类疫苗。结果发现在感染后的第一天会刺激先天免疫系统来达到控制病毒复制的效果(Science 349, 739¬742, 2015)。

■心脏病：心脏再生，让心脏重获新生

心脏的再生治疗需要同时掌握心肌细胞的增殖能力和刺激其发挥作用的方法。今年，研究人员在瑞典卡罗林斯卡研究所对人类心脏的细胞生成进行了全面的分析后发现，尽管人一生中的心肌细胞数量都变化不大，但成人心肌细胞再生的概率非常低(Cell 161, 1566-1575, 2015)。通过研究成年老鼠心脏，特克萨斯大学西南医学中心的研究们鉴定出了一种生长在缺氧环境下的罕见增殖细胞亚群 (Nature 523, 226-230, 2015)。

其他两个研究则是瞄准了心外膜的再生功能，通过研究，杜克大学医学中心的学者在斑马鱼体内发现心外膜的再生和Hedgehog信号通路有关(Nature 522, 226-230, 2015)。而在第二项研究中，美国斯坦福大学医学院和加州圣地亚哥大学的研究者鉴定出一种蛋白卵泡抑素样1（FSTL1）能通过心外膜修补程序促进心肌梗塞老鼠和猪心肌细胞的增殖(Nature 525, 479-485, 2015)。

■癌症：与T细胞的营养争夺大战，谁胜谁负？

我们都知道癌细胞可以通过重新连接他们的代谢途径来维持其快速生长的需要，并帮助癌细胞适应不同养分的环境中。今年，一群来自耶鲁大学医学院的学者通过小鼠黑色素瘤模型向我们阐述了肿瘤细胞是如何通过剥夺T细胞的主要营养成分葡萄糖来达到抑制其功能的目的的(Cell 162, 1217-1228, 2015)。通过进一步的研究，他们发现糖酵解代谢产物磷酸烯醇丙酮酸（PEP）能通过影响细胞内钙离子的含量达到促进T细胞活化的效果，并且证明加入外源性PEP可以增强T细胞的抗肿瘤作用。

与此同时，一组华盛顿大学医学院的学者也从另一个角度向我们阐述了代谢在免疫治疗中的应用。他们从肿瘤细胞的角度出发，在小鼠肉瘤模型的基础上发现免疫信号检查站可以调节这场肿瘤细胞和免疫T细胞之间的营养之争。

■免疫-肿瘤学：“病毒”是关键

DNA甲基抑制剂如5-氮杂胞苷已在某些血液癌症出显示出了治疗效果，但仍然不清楚他们是如何减缓肿瘤进展的。最新两项成果的数据表明5-氮杂胞苷之所以能在多种肿瘤中表现出良好的效果免疫反应在其中起了不小的作用(Cell 162, 961-973, 2015; Cell 162, 974-986, 2015)。通过将结肠癌和卵巢癌的细胞暴露在5-氮杂胞苷中，研究者发现药物激活了基于MDA5（负责检测病毒双链DNA（dsDNA）的宿主防御性蛋白）的炎症反应，并提高内源性逆转录病毒的表达。

在体外实验中，MDA5的基因沉默或其下游信号通路元件的缺失都会导致5-氮杂胞苷抗癌效果的消失。从一个接受过抗CTLA4免疫检查点阻断疗法治疗过的一名黑色素瘤患者提取RNA进行测序后发现，病毒防御性转录和临床时效之间有强烈的相关性。

■癌症：技术突破，让你无法想象

今年，科学家利用基因工程新方法和新组织体想更好地评估突变对癌症发展的影响。随着一个个基因被鉴定出来，解剖出那些与癌症无关的基因也因此变得越来越难，极具挑战性。今年，来自荷兰Hubrecht研究所的研究人员通过研究肿瘤患者的胰腺和正常胰腺，成功地模拟出了拟胰腺导管癌模型 (Cell 160, 324-338, 2015)。而来自多伦多大学的研究者则跟踪了基因突变对胰腺癌患者器官的影响(Nature Med., doi:10.1038/nm.3973, 2015) 。

类组织也常常和CRISPR-Cas9一起使用用来研究单个突变在癌症发展中的影响，日本庆应大学的科学家就是凭此技术研究结肠癌推动基因的。他们发现除了一些典型的突变，有些突变是浸润性癌生长所必须的(Nature Med. 21, 256-262, 2015)。

■癌症：微生物也是抗癌小能手

Microbes and immunotherapy

对微生物在疾病调解中的应用正在紧锣密鼓地进行中，而最近有两项研究证明共生肠道生物体被证明可以影响癌症小鼠两种癌症免疫疗法的效果(Science doi:10.1126/science.aac4255, 2015; Science, doi:10.1126/science.aad1329, 2015)。

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