与正常细胞相比，癌细胞的分裂速度相当快，这样“粗制滥造”的产品，其基因组“质量”却相当稳定——它们是怎么做到的？丹麦哥本哈根大学Hickson教授团队与浙江大学医学院附属二院-浙江大学呼吸疾病研究所沈华浩教授团队通过合作研究，首次发现肿瘤细胞在有丝分裂期存在DNA复制行为，这是肿瘤细胞维持基因组稳定性的关键。    

    12月2日，Nature杂志在线发表两校教授合作完成的研究论文“Replication stress activates DNA repair synthesis in mitosis”（doi:10.1038/nature16139），阐述了有丝分裂期的核酸复制，具有相当大的理论和应用意义。

    经典的细胞分裂理论告诉我们，一个完整的细胞分裂周期分为：复制前期（G1）、DNA复制期（S）,复制后期（G2）和有丝分裂期（M）。学术界普遍认为DNA复制只能发生在细胞周期的S期。    

    “我们在肿瘤细胞上发现了这一经典理论之外的有趣现象。”共同第一作者、浙大医学院教授应颂敏说。正常细胞的分裂遵循经典的细胞分裂周期理论，在S期完成DNA复制。“这好比工人扎扎实实工作8小时，产出的是质量过关的产品。但是，肿瘤细胞有另外一套机制。它在‘规定动作’的S期快速进行DNA复制，本来8小时要干完的活，6小时就干完了，这样势必‘偷工减料’，因此留下了很多DNA的损伤，这让DNA变得很不稳定，它们比正常细胞更容易受伤。”研究首次发现，有丝分裂期，癌细胞也存在DNA复制行为。“肿瘤瘤细胞白天活儿太糙，还有很多剩下的，所以只能晚上加班。”    

    应颂敏说：“我们还发现，有丝分裂阶段的DNA复制，是肿瘤细胞特有的，而且对维持肿瘤细胞基因的稳定性特别重要。”    

    英国皇家学会院士Ian Hickson教授指出，有丝分裂期DNA复制的发现，对许多领域的研究，包括核酸修复、复制和癌症研究将产生重要影响。丹麦哥本哈根大学刘英教授提出，这项研究的重要性在于解决了该领域内一个长期悬而未决的科学问题。共同通讯作者之一、浙大医学院沈华浩教授指出，近年来肺癌等恶性肿瘤发病率不断升高，本项研究发现的肿瘤细胞特异性依赖的信号通路，为将来的肿瘤靶向治疗提供了一个新的潜在治疗靶点。“如果能想办法中止肿瘤细胞在有丝分裂阶段的DNA复制，就能通过削弱肿瘤细胞DNA的稳定性而控制肿瘤细胞的增殖。”

    据悉，在本研究成果的基础上，浙江大学呼吸疾病研究所目前正在进行多个研究项目，进一步深入研究DNA损伤修复的分子机制以及其对慢性气道炎症和肺癌的病理调控作用。本研究受优秀青年科学基金（81422031）、浙江省杰出青年科学基金（LR14H160001）以及国家临床研究中心项目（2013BAI09B09）的支持。

来自丹麦哥本哈根大学、浙江大学医学院的研究人员发现，在有丝分裂过程中复制压力可激活普通脆性位点DNA合成。这一重要的研究发现发布在12月2日的《自然》（Nature）杂志上。

浙江大学医学院副院长、“长江学者”特聘教授沈华浩（Huahao Shen），及哥本哈根大学的Ian D. Hickson教授与Ying Liu 副教授是这篇论文的共同通讯作者。

在细胞生长繁殖周期中，DNA复制是遗传的中心法则，DNA复制过程的正确进行是保证遗传物质稳定传递的关键，而DNA复制过程的任何差错都可能导致遗传物质突变或缺失，诱导或促进肿瘤发生。癌基因激活诱导的DNA复制压力往往容易造成染色体脆性位点发生断裂，是肿瘤形成的一个重要驱动因子。

脆性位点是指在有丝分裂早期染色体易形成缺口或是断裂的位点特异性区域（延伸阅读：PNAS：绘制全基因组“脆性位点”图谱 ）。通常脆性位点在体细胞中是稳定的，但它们在许多的癌细胞和某些神经性疾病细胞中经常发生缺失或重排，表明它们的失稳与这些疾病的发病存在密切关联。

脆性位点可分为普通型(CFSs)和罕见型两种。普通脆性位点可以在所有个体中出现，是染色体的一个基本特征，而罕见脆性位点则只出现在不到5%的人群中。CFSs是难于复制的位点，当在细胞遭受复制压力时，其在中期染色体上表现为缺口或断裂（称作为CFS‘表达’）。MUS81–EME1结构特异性核酸内切酶促进了复制压力后CFSs上染色体缺口或断裂的出现。

在这篇Nature文章中，研究人员证实细胞进入到有丝分裂前期触动了MUS81招募至CFSs处。MUS81的核酸酶活性可促进CFSs位点POLD3依赖性的DNA合成，由此抑制了染色体错误分离和不分离。研究人员认为有丝分裂早期不完全复制位点试图凝缩触动了人类细胞CFS位点结束DNA复制。鉴于在显示高水平染色体不稳定(CIN+)和复制压力的非整倍体癌细胞中，这种POLD3依赖性有丝分裂DNA合成增强，这一POLD3依赖性信号通路被利用来对抗了高水平的复制压力。由此，研究人员提出靶向这一信号通路有可能是一种新的潜在的抗癌治疗策略。

作者简介：

沈华浩：浙江大学“长江学者”特聘教授，主任医师，博士研究生导师；浙江大学医学部副主任，浙江大学呼吸疾病研究所所长，浙江大学医学院附属二院呼吸和危重症医学科主任，国家食品药品监督管理局药物临床试验机构（呼吸专业）负责人、卫生部呼吸专科医师培训基地主任；是国家“杰出青年科学基金”、“中国呼吸医师奖”、“吴阶平-保罗杨森医药奖”、“卫生部有突出贡献的中青年专家”、“全国卫生系统先进工作者”等获得者。兼任中华医学会呼吸分会副主任委员、哮喘学组副组长，中国医师协会呼吸医师分会副会长，浙江省医学会呼吸病学分会主任委员。

研究方向：哮喘和慢性阻塞性肺疾病发病机制及防治研究、肺部感染、呼吸和抗感染药物临床药理研究。已在国内外公开发表论文200多篇，其中SCI收录论文80余篇。参与了我国《哮喘诊治指南》、《咳嗽诊治指南》的制定和修订工作。

Ian David Hickson教授：英国医学科学院和英国皇家学会两院院士、国际“千名医学家”成员、欧洲分子生物学委员会委员、英国牛津大学和丹麦哥本哈根大学的博士生导师和博士后导师、是一位享有国际声誉的卓越科学家。研究领域：DNA损伤和修复研究，是国际上 “DNA解旋酶与拓扑异构酶功能”、“染色体脆性位点和染色体有丝分裂后期DNA桥梁形成”这两大研究领域权威和国际领军人物。

Ying Liu教授（英国牛津大学博士和博士后），丹麦哥本哈根大学副教授和博士生导师。研究领域：癌症基因学研究。掌握世界前沿的基因组学、蛋白组学等多项高端科研技术。

    今年的诺贝尔化学奖，三位科学家因为在DNA修复方面的研究获奖。

    几乎每个细胞里都有DNA，它们承载了人的全部遗传信息。这些DNA，每天都要受到来自外界的猛烈攻击，但奇怪的是，人的基因并没有乱成一团。

    这功劳，就要归功于细胞的修复机制。如果能让肿瘤细胞的修复能力“瘫痪”，是不是就能叫肿瘤君滚蛋了？

    浙江大学传来消息，浙大医学院附属第二医院-浙江大学呼吸疾病研究所，与丹麦哥本哈根大学的研究人员一起有了最新发现：除了常规的修复机制，癌细胞还有一套特别的“修复秘术”。

    相关论文昨天在国际权威学术期刊Nature（《自然》）杂志在线发表。

    复制太疯狂

    研究人员发现肿瘤细胞软肋

    关于癌症，在高中的生物课本里我们就学到了一点：在细胞分化的过程中，“叛变”的肿瘤细胞脱离正轨，自行设置增殖速度，它们可以无限复制。

    这个绝杀技，让肿瘤细胞攻城掠地，迅速占领正常组织。但是，这个技能也是肿瘤细胞的“阿喀琉斯之踵”。论文共同第一作者，国家优秀青年基金获得者、浙江大学呼吸疾病研究所的应颂敏教授说，从某种程度上来说，肿瘤细胞的这种技能反而导致它们比正常细胞更容易受伤。

    为什么会这样？

    细胞的分裂，要经历一定的周期，就好像咱们的《劳动法》规定每天8小时工作一样，细胞分裂也有一定的时间。但是，肿瘤细胞完全不顾这些规章，像一批脱缰的野马一样，分裂得特别快。

    “好比，同样完成一个周期，正常细胞要8小时，它可能6个钟头就匆匆结束了，活儿比较糙，可能还有很多工作没有完成。”应颂敏说。

    所有的化学进程都是不精确的，几十亿次的复制之后肯定会有很多差错，肿瘤细胞“偷工减料”的复制，让DNA变得很不稳定，这就意味着它们比正常细胞更容易受伤。

    开辟抗癌新思路

    让肿瘤君无法“加班”复制

    DNA损伤会导致细胞死亡，所以细胞要不停地修复才能保证DNA的稳定以及细胞的存活。

    既然肿瘤细胞在复制的过程中更容易受伤，那么为了活下去，它们是不是得花更多的时间来进行修复？

    应颂敏解释说，细胞分裂要经历4个阶段，每个阶段有不同的任务，就好像人类日出而落、日落而息的作息习惯一样。

    “以往的研究发现，DNA的复制只在第二阶段进行，但是我们在研究中发现，癌细胞在第四阶段（有丝分裂）也存在DNA复制。”

    应颂敏形象地说：正常细胞，白天工作实打实地完成了，晚上就休息了；肿瘤细胞呢，白天活儿太糙，还有很多剩下的，所以只能晚上加班。

    而且他们还发现，肿瘤细胞晚上加班的效率还特别高。应颂敏说，有丝分裂阶段的DNA复制，是肿瘤细胞特有的，而且对维持肿瘤细胞基因的稳定性特别重要。

    如果能想办法让肿瘤细胞“晚上加不了班”，也许就能杀死肿瘤君了。

    论文的共同通讯作者之一，教育部长江学者特聘教授、国家杰出青年基金获得者、浙医二院呼吸科沈华浩教授指出，近年来肺癌等恶性肿瘤发病率不断升高，本项研究发现的肿瘤细胞特异性依赖的信号通路，为将来的肿瘤靶向治疗提供了一个新的潜在治疗靶点。

    本项研究的丹麦合作教授、英国皇家院士、论文共同通讯作者之一的Ian Hickson说，有丝分裂期DNA复制的发现，对许多领域的研究，包括核酸修复、复制和癌症将产生重要影响。

    丹麦哥本哈根大学刘英教授也评价说：这项研究的重要性在于解决了该领域内一个长期悬而未决的科学问题。