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人类急性神经毒剂中毒？——斑马鱼来解
有机磷（OP）化合物是一类乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，不仅可以用作农药，也可用于化学神经毒剂恐怖袭击。根据有机磷农药流行病学的研究，每年大约有300万例急性重度中毒案例，约30万死亡，其中大多数发生在亚洲与太平洋地区的发展中国家。相比之下，发达国家最关心的是某些不法军事家和恐怖分子会使用这些化合物进行化学战，比如上世纪90年代在日本的恐怖袭击事件，又比如现在的叙利亚内战。因此，急性OP中毒（OPP）不仅是一个临床问题，更是公共卫生问题。
乙酰胆碱酯酶被OP化合物抑制后会导致其在胆碱能突触间隙间神经递质乙酰胆碱的累积，进而导致烟碱和毒蕈碱性乙酰胆碱受体的长效活化和胆碱能神经元的过度刺激、过度兴奋和癫痫。在初始胆碱能过度刺激下，下游事件的级联发生便会引发次级神经元和肌肉毒性。
虽然有许多不同的机制参与OPP的病理生理过程，但是其标准疗法通常只针对其中的几个，如毒蕈碱受体拮抗剂（阿托品），胆碱酯酶活化剂（肟类）和抗惊厥药（苯二氮类）。世界卫生组织已经注意到引入较新的，更有效的解毒剂来改善现有经典治疗方式是及其有必要的。
开发和验证用于分子库快速筛选来确定抗胆碱酯酶药物的体内动物模型是优先任务之一，而适用于OPP治疗新药开发用的动物模型应该包括与人类最相关的病理生理机制。迄今，大多数OPP开发模型都使用啮齿类动物，尽管这些模型在解读OPP病理生理机制上极为有用，但不适合用于化学库的体内高通量筛选。
斑马鱼（Danio rerio）是在生物医学研究，包括人类毒理学研究中使用越来越多的动物模型，其幼鱼比其他脊椎动物模型更适用于药效评价、药理研究、毒性评价和高通量筛选。首先，斑马鱼AChE的表达和催化性能已经得到很好的阐明。此外，使用AChE活性被完全废除的疼痛突变体，已经确定了不少乙酰胆碱酯酶抑制剂的非乙酰胆碱酯酶下级靶点。
经过长期的研究，科学家们通过将斑马鱼暴露于不同浓度的原型有机磷化合物氯吡硫磷一氧中建立并验证了轻度、中度和重度急性有机磷农药中毒斑马鱼模型。结果表明，通过斑马鱼模型模拟出的大部分病理生理机制和中了此毒的人十分相似，包括乙酰胆碱酯酶的抑制、N-甲基-D-天冬氨酸受体的激活、钙失调以及炎症和免疫反应。而斑马鱼幼鱼体积小适用于高通量筛选的这个特性更使这些模型更适用于筛选合适的多靶点解毒药物。
引用文献：Zebrafish Models for Human Acute Organophosphorus Poisoning
来源：杭州环特生物公司
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