(一)甲状腺切除法

【造模机制】通过外科手术方法切除甲状腺，清除体内内源性甲状腺素来源，再通过口服或注射方法补充适量外源性甲状腺素，造成临床甲减症或亚临床甲减症。

【造模方法】

完全切除两侧甲状腺，并用左旋甲状腺素(L-T4)替代的方法。大鼠补充L-T4的剂量应在1.00μg/100g体重左右。皮下注射剂量0.95μg/(100g·d)L-T4的方法可建立亚临床甲减症大鼠模型。

单侧甲状腺电凝毁损法：用RF-1双极电凝器。24w高频功率电凝毁损一侧及峡部甲状腺组织，保留另一侧甲状腺建立亚临床甲减症大鼠模型。

切除甲状腺后，可检测血清T3、T4、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)含量以及体重、摄食量、饮水量和基础代谢等指标。

【模型特点】手术切除甲状腺后补充L-T4是目前运用较多的造模方法。根据补充甲状腺素的剂量，可造成临床或亚临床甲减症。切除或毁损单侧甲状腺可造成亚临床甲减症。亚临床甲减症造模成功以实验组血清TSH高于对照组，而实验组总T4和对照组比较没有统计学差异作为依据。

【模型评估和应用】用手术切除动物甲状腺能彻底清除内源性甲状腺素，并可人为控制外源性甲状腺素的摄入剂量，以造成临床甲减症和亚临床甲减症，适用于体内甲状腺素分泌不足引起的临床甲减症和亚临床甲减症机理的研究。动物越大，切除甲状腺越易。完全切除两侧甲状腺再补充外源性甲状腺素时，掌握合适的剂量是模拟不同临床表现的关键。由于甲状旁腺位置靠近甲状腺，如不注意，易损伤甲状旁腺。手术切除甲状腺时应避免损伤甲状旁腺，以防钙代谢紊乱。

(二)放射性核素法

【造模机制】甲状腺具有聚碘的功能，给予孕鼠小剂量放射性核素131I能聚集到甲状腺，射线破坏甲状腺，造成胎儿发生先天性甲减症。

【造模方法】

Wistar大鼠170～220g，在交配前12天、妊娠后第5、10和16天腹腔注射150μCi的131I。妊娠第20天处死孕大鼠，称胎仔体重及大脑重量；称孕大鼠甲状腺重量，计算脏器系数，测定血浆T4和TSH值，观察妊娠不同时期甲状腺破坏对孕大鼠和胎仔的影响。

【模型特点】放射性核素法的优点是使用少量的放射性碘破坏甲状腺，导致子代的先天性甲减症。此剂量131I并不影响实验组大鼠的妊娠周期。

产后第1天各实验组大鼠的甲状腺素显著下降，TSH水平明显上升。交配前12天和妊娠后第5、10天给药组仔鼠生长迟缓，体重明显低于正常对照组，大脑和甲状腺重量减轻。另外，大鼠甲状腺血管壁变薄，滤泡细胞坏死，引起强烈炎症反应以及增生、降血钙素阳性细胞萎缩。

【模型评估和应用】此模型模拟放射性131I治疗时，131I用量过大导致的甲减症。亦可用于体内甲状腺素分泌不足引起的临床甲减症和亚临床甲减症机制的研究。注意使用该法需要有放射性核素设施和相应的具有操作放射性核素资质的人员，防止放射线核素污染环境。此外，放射性核素131I的剂量控制很重要，即仅破坏甲状腺，而不引起其他器官的损伤，如引起甲状旁腺的破坏，导致钙代谢紊乱。

(三)低碘饲料饲喂法

【造模机制】碘是合成甲状腺素必不可少的成分，碘摄入不足，甲状腺素的合成不足，使机体处于甲状腺功能低下状态，导致甲减症。孕期缺碘，可引起母体和胎儿发生低甲状腺素血症，导致胎儿神经智力发育不可逆转的缺陷。

正常饲料中碘含量为280～470μg/kg，缺碘饲料采用缺碘地区的粮食进行配制，含碘量控制在50μg/kg以下。控制碘的摄入量可制作亚临床或临床甲减症模型。

【造模方法】

1．大鼠  成年大鼠饲喂缺碘地区粮食配制的饲料，经3个月低碘饲料饲喂，甲状腺明显肿大、充血。甲状腺组织匀浆T4、T3含量低于正常对照组，血清T4含量下降，TSH升高。如，制作先天性甲减症模型，饲喂1个月后交配，观察从妊娠到出生2个月子代的甲状腺发育和功能。

2．绵羊  成年绵羊用碎玉米和颗粒状豌豆(含碘8-15μg/kg)，可每天提供碘5～8μg/d。

3．绒猴  实验组棉耳狨猴(cotton-eared marmoset)饲喂低碘饲料(玉米60％、豌豆15％、圆酵母10％和低碘干肉粉10％，并添加适量玉米油、矿物质、氨基酸和维生素，含碘量14.gμg/kg±0.8μg/kg)，并交配；对照组饲喂同样低碘饲料，但添加碘化钾(433±34)μg/kg，用于研究胎儿和新生儿的甲状腺功能情况。

饲喂低碘饲料，应观察动物的体重及临床表现，检测T3、T4、TSH、尿碘等，先天性甲减症需观察脑的发育。

【模型特点】低碘饮食法目前主要用于研究先天性甲减症，通过成年动物慢性摄入碘不足，诱导甲状腺激素合成下降，影响子代的先天性甲状腺功能减退和下丘脑垂体轴功能的改变，导致自发活动、神经运动能力和认知能力障碍。此外，低碘饮食可引发流产，胎儿吸收，孕鼠分娩死亡，每窝数量减少。

低碘饮食的先天性甲减症新生鼠有明显的甲状腺肿，血清T4含量下降，125I吸收增加，大脑重量减少。

绵羊经过约5个月饲喂低碘饲料，体重维持正常，但可出现明显碘缺乏症状，如甲状腺肿、血浆 T4和T3值降低、TSH值升高以及低尿碘。

低碘饲料饲喂的公羊与母羊交配，在妊娠56、70、98和140天行剖宫产(羊正常妊娠期是150天)。绵羊胎儿甲状腺组织增生从56天开始，甲状腺肿从70天开始明显，甲状腺重量的增加与胎儿甲状腺碘含量和血浆T4值减少相关。妊娠140天胎儿体重减轻，无羊毛生长；甲状腺肿胀；脚关节不同程度的半脱位，头骨变形，骨成熟减缓，四肢外观及干骺愈合延迟。心脏和肺进行性重量减轻。心脏重量减轻在妊娠98天变得明显，而肺部大约在妊娠70～80天重量减轻明显。

成年狨猴摄食低碘饲料后的表现同绵羊一样，体重维持正常，但可出现明显碘缺乏症状，如甲状腺肿、血浆T4和13值降低、TSH值升高以及低尿碘。

碘缺乏新生狨猴显示毛发稀疏，但没有明显的体重或骨骼延缓改变。母猴和子代均血浆T4下降，新生狨猴甲状腺重量增加，甲状腺含碘量减少。第2次妊娠时差异比第1次更明显，提示缺碘更严重。新生狨猴的脑重量在第2胎时下降更明显，主要是小脑细胞的减少。组织学检查揭示大脑半球和小脑的形态学改变。在小脑，外生发层增厚表明细胞获取受损，这是甲减症对脑发育影响的特征。

【模型评估和应用】此模型模拟了饮食中缺碘引起的地方性甲状腺肿的病因。亦可用于碘缺乏导致甲状腺素分泌不足引起的临床甲减症和亚临床甲减症机制的研究。用缺碘地区粮食配制饲料须事先测定饲料配方中碘的含量。用人工定制的缺碘配方饲料价格昂贵，长期饲养成本很高。

低碘饮食法的优点是模拟了甲减症的病因之一，体内缺碘是逐渐发生的，不需要其他任何操作，缺点是低碘饲料很难获得，并需要在实验前进行检测确认。

另外，近年来发现在地方性甲状腺肿流行地区，缺铁亦可影响甲状腺功能。缺铁性贫血会干扰甲状腺的代谢和功能，降低碘盐对缺碘性甲状腺功能低下的预防效果，因而在饲料中同时缺碘和缺铁时，可加快甲减症模型的建立。

缺碘模型选用大鼠、绵羊和绒猴各有其研究意义。大鼠主要用于研究缺碘时的胚胎发育及机理，绵羊主要用于缺碘时大脑的发育及机理，而绒猴主要用于与人接近的脑的发育。

(四)抗甲状腺药物诱发甲减症模型

【造模机制】用抗甲状腺药物抑制甲状腺素的合成，从而造成甲状腺功能低下是一种常用的造模方法。常用的化学药物有：硫脲类，包括丙基硫氧嘧啶(propylthiouracy,PTU)和甲基硫氧嘧啶(methylthiouracilum,MTU)；咪唑类，包括甲巯咪唑(thiamazole)和甲基咪唑(methylimidazole,MMI)。此类药物作用机制为：抑制甲状腺激素的合成，但对已经合成的甲状腺素无效。

【造模方法】

1．小鼠  雄性昆明小鼠，体重20～24g，用饮用水将MTU配成0.03％浓度，代替饮用水，造模5周。期间观察检测各组大鼠的体重、日饮水量、肛温、 T3、T4、TSH等指标。

2．大鼠  成年甲减症模型：Wistar大鼠体重170～180g，每日用0.1％PTU灌胃，给药剂量1.0ml/100g，持续6周。期间观察检测各组大鼠的体重、日饮水量、肛温、T3、T4、TSH等指标。

3．呆小症模型  妊娠18天孕大鼠，用PTU按25mg/kg剂量灌胃给药，每日1次，直至仔鼠出生和断奶，即可用于实验，观察胎仔血清T4水平、脑组织的组织病理学变化。

【模型特点】该方法可用于小鼠、大鼠、家兔子模型制作，用药物溶解在饮水中饲喂怀孕动物。

一般给予药物后，模型组第2周开始出现活动迟缓、反应迟钝、畏寒蜷卧、弓背、喜聚堆等；捕捉灌胃时渐感皮肉松懈。尾巴发凉，反抗力变小；眼、鼻、唇、耳、尾部色淡无华，竖毛、体毛枯疏无光泽且易脱落，给药第2周起测T3、T4、TSH。模型组较对照组T3和T4降低、TSH升高。

药物可引起体内甲状腺激素浓度降低，在子代产生先天性甲减症，表现为海马部位的脑损伤，引起认知障碍和突触传递、神经可塑性、学习和记忆的改变。

与正常仔鼠比，模型仔鼠血清T4水平降低，小脑重量减轻，组织发育延迟，外颗粒细胞层、分子层和白质中凋亡细胞数量增加。

模型评估和应用】此模型亦模拟了临床上甲亢症病人用药过量引起的甲减症。适用于研究先天性甲减症的发病机理及病理改变。

采用抗甲状腺药物诱导法建立的甲减症大鼠模型，与患者的临床表现及其发展演变基本一致，优点是：可再现甲减症的临床特点；不受母体甲状腺状态的影响直接作用于胎儿；由于抗甲状腺药物是水溶性的，直接溶于水中供动物饮用，不需要对大鼠进行额外处理；药物用量少，用少量药物(微克)就能成功诱导甲减症；模型制作成本低。需要注意的是抗甲状腺药物具有亲水性质，可渗透皮肤粘膜，实验人员在操作时应加以防护。