摘要:非人灵长类动物是猴免疫缺陷病毒（SIV）的自然宿主通常是免于疾病的发生。致病性和非致病性SIV感染后共享一些主要特点：大量病毒增殖，黏膜CD4 + T细胞大面积急性耗竭，通过适应性和先天免疫反应对病毒部分控制。自然SIV感染的一个关键区别：快速、主动控制T细胞免疫激活和凋亡，有助于黏膜屏障的完整性和缺乏微生物的转运。允许CD4 + T细胞和其他免疫细胞亚群的部分功能恢复。更好地理解SIV感染自然宿主疾病缺乏机制可能会为HIV-1感染的治疗提供重要线索。

 

关键词：猴免疫缺陷病毒  病毒复制  CD4 + T细胞  免疫激活  先天免疫  非洲绿猴  白眉猴

 

介绍：如果不治疗，在7到10年里HIV-1感染发展为艾滋病。随着高效抗逆转录病毒疗法HAART）的使用，大大增加了HIV感染患者的生存绿。如今，一个新的感染艾滋病毒的20岁的人在感染早期接受适当的治疗，至少可以延长寿命69年。虽然这些结果是令人鼓舞的，但不利的影响，高昂的成本，和抗逆转录病毒药物耐药的问题仍然是HAART的限制因素。抗逆转录病毒互补疗法，旨在通过免疫疗法维护免疫系统功能，可能需要转变HIV感染变成一种慢性，寿命持久，可治疗的状态。

 

通过大量的证据表明免疫疗法发展的重点是防止HIV疾病发展的方法。最近几年积累，并产生了一个新的概念，其中过度的免疫激活和T细胞增殖是艾滋病的进展的主要决定因素。这个新概念是由持续性进行性的猴免疫缺陷病毒（SIV）对天然非洲非人灵长类宿主感染（NHP）的研究依托取得的。在这篇综述中，我们重点关注SIV对天然宿主致病方面，强调缺乏疾病进展机制。

 

 

超过40种SIV自然感染野生非人灵长类动物（NHPs），具有高患病率。在被确定的SIV，类比HIV病毒，这些病毒一般不引起宿主的免疫抑制。这种根本性的区别是同样迷人和有趣的。由于缺乏SIV对天然宿主感染疾病进展，提出了一个重要问题。这些高度分散的，显然对猴物种是无害的病毒对人艾滋病毒感染有指导意义吗？在自然宿主和跨物种传播的新宿主SIV感染的发病机制提示，这些外来模式实际可能对于免疫相关的SIV和HIV疾病进展的控制提供线索。首先，病毒感染非洲NHPs保留其致病潜力。这说明他们有在新的宿主跨物种传播诱导免疫抑制和疾病发展的能力。HIV-1和HIV-2，分别从黑猩猩/大猩猩和白眉猴（SMS）导致人类艾滋病病毒的两种跨物种传播病毒。另外，SIV突然传播，自然感染白眉猴（SMs），及其他非洲猴物种导致在新物种宿主中传播。刺猬，在几个同物种或跨物种传播SIVs感染的NHP中有罕见的AIDS病例。概括所有的病毒学、免疫学和临床条件，通常定义人类艾滋病。

 

SIV和其宿主共存了几千年。宿主长时间适应来阻止慢病毒感染的不良后果。虽然，它通过何种方式取得了基因组仍在争论，适应这一模式导致慢性、持续性感染，潜伏期通常超过了物种的寿命。因为这是目前艾滋病毒感染治疗方法的目标。研究自然宿主SIV感染可以为HIV发病机制方面提供宝贵的线索，成功地控制疾病进展。

 

 

长期的病毒-宿主共同进化在SIV的天然宿主（如非洲绿猴、白眉猴、绒猴、猕猴和人类）留下了免疫印记。在未受感染自然宿主周围，淋巴和粘膜组织CD4 + T细胞的CCR5表达（mRNA和蛋白）被发现明显降低。有趣的是，自然宿主的CD8 + T细胞表达正常的CCR5水平，从而表明CCR5不是一个鉴别的神器。此外，与同一物种成年猴相比在新生儿CD4 + T细胞CCR5的表达特别低。在婴儿6个月时期内CCR5水平迅速增加，达到的水平类似于那些成年猴的表达。红帽子的白眉（RCM）是一种天然宿主，完全缺乏CCR5的表达是一个极端的例子。由于这个物种患病率高（83%）但是delta-24a 缺失阻止CCR5基因的转录。这种情况回顾少数人的CCR5基因结构Delta-32的缺失使他们抵御HIV感染或疾病发展。不同于HIV-1，主要使用CCR5作为共受体，SIVrcm（病毒自然感染，无临床后果）适合使用CCR4受体CCR2共受体确保RCM宿主的持久性。这些结果导致了我们最初的假设，在自然宿主中CCR5的表达变化反映的病毒与宿主的协同进化，这个假设是在狒狒中观察到，CD4 + T细胞上CCR5的表达是类似在人类和猕猴观察到的结果。

 

黑猩猩，CD4 + T细胞上CCR5的表达处于人类和NHP宿主之间。分子分析表明：黑猩猩获得SIV通过从别的猴子物种跨物种传播获得。SIV对黑猩猩是致病的。CD4 + T细胞CCR5的表达随着同非人灵长类动物感染SIV后，发展和抵抗疾病的能力相关。

 

 

多年来，大量报道表明：自然宿主大比例的CD3+ T细胞不表达CD4或CD8。伴随进入记忆细胞库，CD3+ T细胞比例上升，而CD4 + T细胞比例下调。这种下调同SIV感染是不相关的。 CD4neg记忆维持功能归因于CD4 + T细胞的功能，包括产生白细胞介素IL-2、IL-17、组织相容性复合体II类物和CD40配体的表达。

 

自然宿主在体内保持细胞亚群CD4+ T细胞功能的同时保持抗SIV感染使宿主免受疾病干扰。CD3+ T细胞对SIV传播和发病机制的确切影响仍有待确定。最近研究称，在致病和非致病的宿主的树突状细胞功能存在差异。因此，研究报道，AGM和SM的浆细胞树突状细胞（pDCs）产生显著减少干扰素（IFN）-α针对SIV和其他Toll样受体。这样的观察可能表明， SIV和HIV的pDCs慢性刺激可驱动免疫系统激活和功能障碍相关艾滋病的发展。在自然宿主中这样的病毒持续恶性循环复制和免疫病理学是不存在的。

 

自然宿主免疫系统的这些特殊性对SIV感染这些物种的致病性有显著影响。可以想象，靶细胞（CD4和CCR5细胞）表达水平低可能导致新宿主中较低的SIV传输或病毒复制率低。另外，， CD4 + T细胞对CCR5表达低和降低先天免疫激活和适应性免疫系统的能力可能比导致自然宿主产生比渐进性感染水平低的免疫激活。

 

 

观察到SIV病毒的自然宿主在粘膜部位有低水平的CCR5 + CD4 + T细胞，引发一个问题是否病毒可以通过这些物种黏膜途径传播？这个假设也被观察者提出：幼猴，粘膜部位CCR5  CD4 +T细胞水平甚至更低，母乳喂养传播明显低于病原感染。然而，在自然宿主野生种群的SIV感染的患病率成年动物显著增加，提示性传播。实验中没有出现母乳传播SIV。尽管在急慢性感染时及急性感染时，牛奶中有较高的病毒量，但在哺乳期间，没有观察到SIV通过母乳传播。本研究的设计，女人分娩后被感染，通过被动传输母源抗体，可以使后代免受感染。自然宿主中母乳喂养的缺乏同粘膜部位低CCR5的表达相关。在最近一次实验中，评估了自然宿主SIV黏膜传播的效力通过采用剂量递增方法，猕猴通过灌肠接触SIV。表明：SIV的自然宿主可以通过黏膜途径感染,但需要较高的剂量。幼年动物比成年动物传播效果低，也表明传播性取决于在粘膜部位的靶细胞的可用性。所有这些研究都表明： CD4 + T细胞CCR5的表达水平之间和病毒传播率有一个很强的相关性。我们的研究还表明：阻断CCR5可能是预防母乳传播的一种有效治疗，除了阴道或直肠传输外。

 

 

尽管靶细胞的水平低，SIV在自然宿主中复制到高水平。慢性感染自然宿主中比HIV-1感染的患者病毒复制水平略高。与病原感染相比慢性感染的自然宿主的病毒复制水平显着稳定长达几十年。

 

自然宿主SIV的复制

 

首先，类似于人类和猕猴，血浆病毒在慢性感染中能预测疾病的进展。发展为艾滋病的非洲猴子慢性病毒复制水平比那些抵抗进展的猴子显著增高。然而，即使这些猴子表现出一个明显的适应病毒的高水平复制，在病情恶化之前维持几十年。第二，SIV VLs在自然宿主似乎是依赖于CD4 + T细胞的可用性。多重证据表明：1）较低水平的CD4+ T细胞同病毒稳定复制水平相关；2）SIV感染后CD4+ T细胞严重衰竭，VLs显著降低。3）在慢性感染的免疫活化诱导实验产生的CD4 + T细胞和VLS数量显著增加；4）CD4 + T细胞耗竭，导致VLS明显下降。

 

未感染的非人灵长类动物低CCR5的表达似乎并没有对自然宿主病毒复制产生主要影响。这一悖论可以通过几种假说来解释。首先，CCR5的表达可能增加SIV感染。产生CCR5 +的 CD4 + T细胞是SIV靶向细胞和消耗目标。因此，因此，在SIV相关CD4+ CCR5 + T细胞池的变化可能反映了其同SIV复制对立的力量（降低了细胞池数量）和免疫激活。CD4 + T细胞（mRNA和蛋白水平）表达的CCR5在急性SIVagm感染时升高，在慢性感染时维持。增加CD4 + T细胞的CCR5的表达可以充分扩大SIV靶细胞池和保持高的VLS。只是暂时的，这些增加的CCR5的表达不对宿主有害不会引起过度的免疫激活。通过一个激活机制，自然宿主可以保持CCR5的表达，但机制仍有待解决。最后，受体的表达和病毒复制水平之间缺乏相关性，可能是由于在自然宿主SIV具有其他靶细胞。缺乏高VLS CD4+ CCR5 +靶细胞相关的SIV感染自然宿主定义的悖论也提出这个问题在自然宿主SIV可能除CD4 + T淋巴细胞目标以外还有别的靶细胞。这一假设也被观察者提出：慢性感染过程中自然宿主外周血中CD4 + T细胞保存完好。这种替代的潜在靶细胞的候选人可能是巨噬细胞、不表达CCR5的CD4 + T细胞亚群。在一些猴中，脑中SIV的含量同人艾滋痴呆患者的HIV水平是同样的，从感染猴的巨噬细胞中分离出SIV病毒。在同一动物从淋巴结分离出的SIVagm菌株限制人T细胞的生长。这些结果表明，在中枢神经系统的划分没有相关的神经病理学。额外证据表明：自然宿主SIV感染致病的本质是由于组织即猕猴感染SIV的嗜酸性细胞的差异。在急性和慢性感染类似的致病性感染，大量的病毒复制在自然宿主中的淋巴细胞，而不是巨噬细胞。

 

 

研究表明，在自然宿主SIV感染是独立的免疫反应。主要论点是不同于精确控制器，缺乏疾病的进展是通过控制病毒复制。这种控制在自然宿主中没有观察到。然而，在过去的几十年里，VLS稳定性强烈支持积极在自然宿主病毒的复制控制。大量的研究发现，在自然宿主抗SIV的结合和中和抗体水平均低或者同HIV-1感染同水平。自然宿主通常缺乏抗Gag抗体。这种观察的意义仍有争议， Gag抗原出现表示，病原感染后Gag特异性T细胞反应。很多SIV菌抗中和反应。这些结果表明，抗体水平低或弱的中和活性，可能是导致这些物种高病毒血症的原因。自然宿主体液免疫应答对病毒复制的控制作用有潜在作用，通过B细胞耗劫产生抗SIV抗体。这项研究表明，自然宿主体液免疫反应在控制病毒复制方面不发挥决定性作用。SIVsmm感染猕猴病毒复制水平或疾病进展没有表现出显著的变化，在耗尽B细胞和中和敏感SIVsmm株过程中。与之相反，在自然宿主中观察到的细胞免疫反应似乎参与了病毒复制的控制。随着细胞免疫反应和血浆VLS水平有直接的关系。但是细胞免疫反应也不是很优越。最近，进行了几组在自然宿主体内的CD8细胞耗竭的研究实验报告在急性或慢性的SIV感染后使用抗-CD8单克隆抗体导致病毒复制水平的增加。急性感染期间，CD8细胞耗尽没有导致明显的毒血症，但在高峰后，毒血症随着CD8 + T细胞的恢复得到控制。慢性SIV感染过程中，体内的CD8细胞耗尽也导致自然宿主的病毒复制增加。CD8+、CD20+双细胞耗竭的研究还指出，细胞免疫反应是参与的自然宿主病毒复制的主要控制因素。体内的免疫细胞耗竭的研究报告没有任何情况下的疾病进展。即使在更高水平的病毒复制，在自然宿主发展为艾滋病需要在很长的潜伏期后。

 

 

对各种使SIV病毒的自然宿主抵抗艾滋病进展因素的评估显示: 在自然宿主中的疾病进展的缺乏不是由于：1）低水平的病毒复制；2）在急性感染期 外周或黏膜CD4 + T细胞的保存；3）病原SIV病毒感染在细胞群复制是不同的； 4）精致的SIV特异性体液免疫和细胞免疫应答。自然感染SIV病毒和病原HIV和SIV感染主要的区别是依赖在自然宿主中观察到的免疫激活和炎症水平。广义的免疫激活是一种病原HIV和SIV感染的重要病毒复制疾病驱动。自然宿主中慢性SIV感染相关的有：1）在外周以及淋巴组织和粘膜组织的CD4 +和CD8 + T细胞的活化和增殖水平低，2）体内或体外CD4 + T细胞凋亡水平没有显着的增加；3）细胞周期失调同HIV和SIV感染有关。4）与未感染的猴子相比，促炎细胞因子的水平没有显着增加。5）T细胞再生部分的保存功能。

 

结果：非人灵长类动物是SIV的自然宿主不会发展为艾滋病。虽然自然宿主分享几种病原感染SIV感染特征，主要的区别在于自然宿主对免疫激活的有效控制。许多机制已经被提出，自然和病原致病性SIV感染存在根本差异。目前正在进行深入的研究以确定哪些途径导致在自然宿主的免疫激活的控制可以被采用，以控制艾滋病毒感染的患者的疾病发展。极有可能的是，一些通路参与控制在自然宿主SIV感染后的有害后果。同时，因为这些物种经过长期的相互适应学会了如何应对SIV感染，同样有可能的是，不同的物种遵循不同的途径。至目前为止，在自然宿主的研究只集中在三个动物模型，许多仍然未开发的。因此，所有这些机制应进行调查，以确定多种策略，以保持艾滋病毒控制在一个部位和控制发展为艾滋病。一种方法过于简单，可能会失败，因为20年自然SIV感染的研究告诉我们，"每个复杂的问题都有一个清楚的回答，简单的和错误的"