摘要：骨关节炎动物模型被广泛用于研究疾病的途径和新疗法的临床前试验。然而，他们的预测效用，往往受到质疑，主要是因为新疗法的临床前疗效不佳的临床试验转换。我们的临床前模型，用于支持进行疾病修饰骨关节炎药物的临床试验，并比较临床和临床前研究的结果。对骨关节炎模型的实用性提出了五个方面的考虑。强调复制不同的危险因素和人类骨关节炎的亚型，并对动物的疾病进行综合评价，包括所有关节组织病理学，生物标志物分析，疼痛和关节功能评价。

介绍：在1999，美国食品和药物管理局（FDA）为用于治疗骨关节炎（OA）的药物，设备和生物制品的发展提供了指导性的行业准则草案. 在FDA的文件提出了一些具体的问题，提出的任何动物OA模型如何模仿人类疾病，将是预测临床试验中的治疗效果和最终的医疗实践。

模型如何准确地复制人类骨关节炎？OA不再被认为是一种单一的疾病，而是一个不同的疾病表型的集合，有一定的临床和病理特征。因此对治疗的反应，事实上，在这些不同的骨性关节炎表型的适当的治疗目标，可能是不同的。涉及到的骨性关节炎的表型的临床相关方法可能需要不同的治疗策略包括：（1）发病的原因或机制（创伤后，年龄，代谢或遗传）（2）影响的组织（软骨侵蚀、骨侵蚀性滑膜炎/或形成，炎症、肌内萎缩）。（3）发展（阶段和速度）；（4）症状（疼痛、残疾）。选择一个"适当的"OA动物模型将依赖于复制哪种类型的人类骨关节炎。转基因小鼠的研究显示：在约三分之一的情况下，一个相同的"干预"对模仿不同的骨性关节炎亚型的实验模型治疗结果是不同。结果的不同是因为对一亚型干预是有效的（例如，在只有一个显著的炎症成分OA实验中， S100A8／9消融抑制软骨侵蚀和骨赘的发展）而不是其他相反效果（例如，IL-6消融对年轻小鼠创伤后OA有保护作用，但对老龄OA有恶化作用）。年龄是影响骨关节炎的最强的危险因素之一。老龄化会导致软骨和关节软骨以及其他联合组织（半月板、韧带、骨、滑膜）的变化，这些和年龄相关的变化有助于OA的发病。关节的影像学改变随着年龄的增长而变得越来越常见，而骨性关节炎常成为其症状。与相反，大多数的临床前研究多用年轻的动物进行。例如，最广泛使用的小鼠模型OA，内侧半月板的失稳（DMM）模型，手术通常是在10 - 12周龄的小鼠上进行的。12周龄和12月龄小鼠的比较发现，年龄影响关节组织中的基因表达，当DMM在12月龄动物上开展时，为了确保OA比幼龄动物更严重。啮齿类动物也随着年龄的增长而发展。因此，使用建模的分子机制来定义小鼠和大鼠的治疗目标，动物的年龄应该是一个重要的考虑因素。响应特定的化合物，如假定DMOADs或新的OA的止痛药，尚未直接使用相同的OA模型，对年轻的和年老的动物进行比较。一个给定的遗传修饰诱导的创伤后与自发年龄相关的骨性关节炎效果的比较。但是在年轻的和年老的小鼠还没有研究直接比较对创伤后OA特定基因的作用。这些研究会提高我们对特定模型对不同OA类型的反应的预测。

饮食不仅能诱导的肥胖增加小鼠模型OA关节病理，但它也引起焦虑和痛觉过敏，并降低肌肉功能和运动活动。这些全球性的影响是典型的代谢性关节炎患者的综合征，支持人的临床前模型。在少数报告称：高脂饮食诱导的OA模型药物有干扰作用，他汀类药物和过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂，减少C-反应蛋白的转基因小鼠病理。他汀类药物在APOE * 3 l.cetp转基因小鼠高脂血症模型能降低OA但其不是一种降胆固醇药物。对自发OA 的STR小鼠，他汀类药物效果能致肥胖，药效也是不一致的。虽然这些不同的影响表明推演给人类的结果，实际上反映了患者的变化。一项基于人群的研究表明：可能是一种疾病的修改他汀类药物在膝盖，但不是髋关节骨性关节炎的影响。最近的一份报告不能证明骨关节炎，髋关节骨性关节炎或膝关节炎和使用他汀类药物之间的关联，尽管使用他汀类药物对OA表型相关治疗有较低的发病率。除了药物的影响，适度的运动减少肥胖小鼠的骨关节炎严重程度，有趣的是，改变体重或身体脂肪是不相关的。

这些结果证实，增加关节负荷不是肥胖相关的骨性关节炎的主要驱动力，与患者的减肥和运动计划的结果相一致。减肥减轻肥胖的骨关节炎患者的疼痛，至少10%的体重减轻提能供显著的减轻疼痛。有症状的膝关节OA患者的最近的一项研究表明，体重变化和疼痛和身体功能的相应变化之间的剂量-反应关系。至目前为止，没有肥胖诱导的骨关节炎的小动物模型评估特定的干预措施对疼痛的影响，但在超重的狗的试验证实，运动和减肥可能有一个积极的影响疼痛和步态。

性别对OA是一个显著的混淆因素。在临床前研究，并没有系统的研究和比较无论是对病理生理或药物研究。女性尤其是绝经后的女性，其OA患病率和严重程度是一个危险因素。对于人类来说，OA在狒狒比在年轻男性中更常见，但疾病进展更迅速，绝经后女性其更为普遍和严重。在这些物种的老龄男性动物有较大的体重，并除灵长类动物以外，其他动物不会发生自然绝经和骨代谢。在雄性动物中诱导OA更有效，如DMM小鼠。小鼠DMM的研究多数是雄性直接比较的骨性关节炎结果的措施或干预措施（包括遗传修饰），雌性是不常见的。越来越多的研究人员正在测试对去卵巢啮齿类动物的治疗性干预。疼痛研究者们早就认识到，女性患慢性疼痛的风险更大，而国际疼痛研究协会推荐使用雌性实验动物。分析表明，女性是与膝关节疼痛发病相关的主要危险因素之一。尽管性别对在骨关节炎的风险，进展和症状影响有明显的重要性，我们不知道任何雄性与雌性动物的治疗试验临床前研究直接比较的结果。

OA可根据影响组织进行划分。OA患者的分型有高骨转换和/或低的软骨下骨（SCB）密度，这样可以特定治疗。变骨重塑表型和响应抗骨吸收治疗的临床前动物模型也很明显，根据：1、诱导的方法（例如，关节内单碘（MIA）引起深刻的血管侵犯和SCB的损失。2、疾病分期（早期的SCB损失）。3、物种（例如，OA诱导的半月板损伤小鼠有一个非常有限的骨吸收阶段，相比较大鼠。骨关节炎患者，不同的临床前模型可能表现出不同程度的炎症，这可以确定实验性治疗如何影响关节的病理或疼痛。例如，关节内沉积的脂肪干细胞，防止软骨损伤和炎症型胶原酶诱导的关节炎骨赘大小。但不是在DMM模型，滑膜炎不太明显。与Mia比较，大鼠侧并排半月板产生更多的炎症，这是由一个大的关节内注射镇痛效果的体现，与滑膜炎疼痛的手术模型一致。

什么结构决定疼痛和功能丧失？膝关节骨关节炎，影像学改变与膝关节疼痛之间不一致。许多膝关节MRI研究，横截面和纵向显示，特定结构的变化与骨关节炎疼痛，最强滑膜炎和SCB。特别是，磁共振检测骨髓病变。最近的临床试验数据表明，针对OA的SCB检测可能确实对疼痛有影响。静脉注射唑来膦酸的随机临床试验，用于治疗骨质疏松症的双膦酸盐，表现在骨髓病变体积的减小，这与膝关节骨性关节炎者减少疼痛相关。另一个骨质疏松药物，雷尼酸锶，最近显示对一个大的3年安慰剂对照试验疾病的改变，其对疼痛的有益作用相关，进一步支持骨在骨关节炎发病机制及症状中的作用。据报道，恶化的MRI滑膜炎与频繁的膝关节疼痛的风险增加有关，但改善滑膜炎同减少疼痛或疼痛程度是不相关。临床研究已显示出降低滑膜炎MRI和减少疼痛类风湿性关节炎显著的相关性。

至目前为止，疼痛/残疾和特定的关节结构的变化之间的关系还没有在不同的OA模型和物种中被广泛探讨。然而，有针对性的药物调制的特定方面的实验动物的骨性关节炎病理学使解剖造成痛苦的关节疾病有贡献。一方面研究需要测量疼痛，它可以使用不同的检测，包括诱发疼痛反应和自发疼痛行为，另一方面是关节病理学。为了确定特定的结构相关的疼痛，病理学必须仔细评估在所有的关节组织，而不是有限的评价的软骨。而大多数OA模型软骨损伤是最主要的结果，近年来包括关节如骨赘，SCB重塑和滑膜炎等病理变化评价。如此全面的组织病理学可以揭示对接头组织特异性基因差异的影响。虽然CCR5敲除小鼠有软骨退变的发展，但是对骨或手术滑膜反应没有差异。

SCB对OA疼痛的贡献已经在不同骨重塑剂治疗骨性关节炎的临床前模型研究被记录。在MIA大鼠，阿仑膦酸钠治疗骨小梁微结构保存的SCB，降低骨转换，对软骨的降解效果中等。这些结构的影响伴随着负重不对称的正面效应，一种痛苦的指标。

结构变化同临床或生化标志物相关吗？当定义临床前模型，评估一个特定的基因的效果或评价治疗效果，主要是通过宏观评估和组织学评分。骨性关节炎研究学会国际（OARSI）已发表的指南评估不同物种的OA关节的组织学并试图规范评估和动物研究报告。然而，组织学，不允许关节纵向评估，通过努力，以改善动物的关节成像。在啮齿类动物中，微型电脑，高场MRI，对比数据组，发光和荧光生物成像方法已被开发。这些方法的讨论是超出了目前的审查范围，但临床前模型可能发挥了至关重要的作用，在确定成像标记，预测OA的发病和进展。

骨关节炎的临床试验的重大挑战之一是疾病的进展缓慢和缺乏的生物标志物，是预测的骨性关节炎的结构疾病的发病和进展，以及相关的疼痛和残疾。 在大型动物模型，例如在狗和马评估关节功能，主要是通过评估步态。越来越多的小动物模型，评估OA疾病后遗症的方法，包括疼痛，致敏，运动，步态，甚至焦虑或抑郁。例如，交叉韧带切断小鼠模型，发现软骨损伤功能、步态和运动和热痛觉过敏之间有显著的相关性。

该模型可以用来评估长期毒性吗？由于长期的治疗过程中，需要长期的治疗，以提高生活质量，药物安全是一个特别重要的问题。终止药物开发项目的最常见的原因是安全性，通常在发现阶段做强制性毒性试验。毒理学试验通常在健康的动物而不是用临床疾病动物模型，不涉及使用动物的典型风险和同OA相关的并发症（年龄和肥胖）。快速进展性疾病模型，如MIA大鼠，往往只评估为3到4周，长期的副作用或治疗毒性可能不明显。为了诱导大鼠的综合征，需要渗透泵注射高剂量仔细的组织病理学检查或特定的功能测试。最近，在抗神经生长因子的临床试验中，患者参加抗神经生长因子的临床试验，强调了需要疾病和药物特异性毒性模型。非甾体类抗炎药（NSAIDs）联合使用也有副作用。这似乎是非常不可能的，一个临床前模型将经常涉及多药物治疗和模型的目标和非靶关节疾病。

临床前模型的预测疗效：我们做了什么，我们可以改善什么？开发用于骨关节炎疼痛的新型镇痛药药效试验的动物模型预测效度的证据是非常有限的。抗神经生长因子抗体的临床试验表明，临床上的好处，减少关节疼痛和改善功能，但在公共领域的抗神经生长因子在骨关节炎模型的临床前试验的结果尚未公布。度洛西汀，最近被批准用于治疗慢性肌肉骨骼疼痛，在有症状的膝关节OA患者随机，双盲，安慰剂对照试验13周是有效的。对MIA大鼠测试发现，对有后肢握力障碍的动物有调节作用。模型不同的预测效用的潜在原因是多方面的。现有的镇痛药物对OA疼痛模型影响的临床前研究分析（非甾体类抗炎药和阿片类药物） 显示可能会影响动物模型的骨性关节炎疼痛治疗效果。

结论：设计和使用的OA动物模型被视为是不理想的，主要是OA的表型，风险因子和评估端点。改善模型的建议包括：

1、更好的调整临床前模型和临床试验人群包括OA疾病表型，阶段，年龄，性别和混淆的疾病。

2、通过多个OA动物模型及增加测试的疗法评价提高可重复性。

3、规范骨性关节炎的病理和疼痛临床观察指标。

4、测量结果更多的同临床相关，评估整个关节病理学（不只是软骨），包括测量疼痛/残疾的措施，除了结构病理。

5、增加临床前科学的严谨性。使用其他指导方针，更好地使用的临床前关节炎数据分析和、研究结构和修改疼痛治疗方法。