小型猪微创心脏外科学
微创医学是近年来临床医学研究最活跃的领域之一,微创技术进入心脏外科领域始于20世纪80年代中后期,近20年飞速发展,并逐渐成为心血管外科领域的一项新技术,即微创心脏外科(minimally invasive cardiacsurgery,MICS)。MICS的各类手术中,以冠状动脉粥样硬化性心脏病再血管化手术发展最快。随着瓣膜病微创手术、先天性心脏病微创手术、大血管病微创手术的相继开展,小切口冠状动脉旁路移植术和小切口主动脉瓣置换术的成功实施,腔镜技术的不断开展和各项新技术水平的不断提高,MICS的前景已经初现曙光,并将成为心血管外科发展的主要方向。小型猪由于心血管系统解剖结构和血流动力学方面与人类相似,成为微创心脏外科技术研究最常用的模型动物。
(一)冠状动脉支架安全性与有效性评价
冠心病的治疗目前主要为药物治疗、冠状动脉搭桥术和冠状动脉支架术,经皮冠状动脉支架术由于微创,易为患者接受,已成为应用最广泛的冠状动脉狭窄的治疗手术。随着冠状动脉支架术的快速传播,支架应用数量迅速增长,对新型药物涂层支架的研究也明显增多。目前研究新型冠脉支架的主要目的是验证支架的安全性,特别是支架内血栓形成的风险。支架内血栓形成的危险因素包括患者本身条件、应用的治疗药物、介入操作技术和支架及输送系统的工艺改进。
经皮冠状动脉支架术后血管再狭窄一直是影响疗效的主要问题。单纯球囊扩张术由于早期血管弹性回缩及晚期内膜过度增殖、血管再重塑使得术后再狭窄率高达30%~50%。冠状动脉内支架植入术能有效限制血管弹性回缩和动脉再塑型,使术后的再狭窄率明显下降。但由于支架植入术后依然存在内膜增殖,再狭窄发生率仍达20%~30%。药物洗脱支架(drug-eluting stent,DES)的应用是冠心病介入治疗发展的里程碑之一。通过携带抗炎、抗凝及抗增生药物,抑制局部平滑肌增殖,使术后的再狭窄率降至10%以内。然而,DES涂层药物延迟血管损伤反应和抑制平滑肌细胞增殖的同时,也抑制正常内皮细胞再生,导致血管内皮化延迟。另外,永续性残留的非降解涂层可在支架局部造成持续的炎症刺激,均增加支架术后迟发性血栓形成的风险。因此,冠脉支架的安全性和有效性以及支架内再狭窄机制的研究成为热点。
新型药物支架临床前研究,大多使用小型猪作为冠状动脉支架植入模型。这是由于小型猪心脏的冠状动脉分布与人类十分相似、血管的粗细也很接近,更重要的是,血管损伤后增生的机制与人类有很好的可比性。例如,有研究表明,在大鼠体内,以血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂预先处理,可以使颈动脉血管气囊损伤后新生内膜的增生减少80%。而在猪体内,预先以血管紧张素转换酶抑制剂-西拉普利(cilazapril)处理,未能减轻颈动脉气囊介导的深度或轻度损伤后的血管内膜和肌肉增生。同样,在灵长类动物模型中应用西拉普利的ACE抑制,也不能减轻内膜切除术、气囊剥脱术或人造血管移植术后的动脉内膜增厚。这表明,在猪和灵长类动物血管重建术后再狭窄模型中获得的大部分资料,与那些在小动物(如大鼠)中获得的结果相反,表现出更接近于从人类获得的资料。
(二)微创心脏外科技术研究与培训
由于心血管系统解剖结构和血流动力学方面与人类相似,小型猪成为微创心脏外科技术研究和医生技能培训最常用的模型动物。例如,黄栋等以滇南小耳猪作为实验对象,探讨人工瓣膜置术不同瓣下结构保留术式,并进行术后观察,从而获得影响手术成功的关键因素和对各项检测指标的可靠性进行评估。研究结果将为临床医师正确选择瓣膜置换术式以及降低与瓣膜置换相关的并发症提供科学依据。Guilhen等利用12头猪的手术试验,验证一种新的通过右心室微创心脏瓣膜补片植入术。刘江涛等在小型猪肾动脉球囊损伤后,植入雷帕霉素释放生物可降解性血管内支架,通过对肾动脉内膜厚度、内膜面积、管腔面积及PCNA染色增殖指数与对照血管的比较,探讨实验支架抑制小型猪肾动脉球囊损伤后血管内膜增生的效果。郑家豪等以猪大隐静脉-颈总动脉间置(端端吻合)动物模型为基础,观察涤纶血管外支架支持预防静脉桥血管内、中膜增生的作用。结果对照组血管内膜面积是实验组的2.5倍,中膜面积是实验组的近2倍;实验组内膜及中膜内侧区域PCNA、PDGF阳性细胞显著减少,认为非限制性涤纶血管外支架可以显著抑制大隐静脉桥血管新内膜及中膜增生,可预防大隐静脉桥的再狭窄。刘加春等利用巴马小型猪评价Mewury颈动脉支架系统的可操作性和组织相容性。他们将7枚支架置入6头小型猪的颈动脉,连续观察16周,实验结果表明支架系统具有良好的可操作性。组织病理学检查表明,支架表面已被新生内膜覆盖,新生内膜以平滑肌细胞和胶原纤维为主,支架周围无明显的炎性细胞浸润。认为Mercury颈动脉支架系统具有良好的可操作性,支架本身具有良好的组织相容性。