1．在肥胖研究中应用小型猪的重要性  尽管关于人类肥胖及其并发症的分子机制的研究进展十分迅猛，但是，肥胖的根本原因和完整的生物化学机制尚未完全清楚。因为维持费用低廉、基因组序列清楚而且便于用遗传工程手段修饰等特点，啮齿类动物模型一直是肥胖和代谢综合征研究的主要工具。然而，由于人类和啮齿类动物之间存在明确的代谢和生理差异，而且这些差异无疑减缓了研究的进展，而且困惑了生物医学研究发现到对肥胖及其并发症的有效预防和干预措施的转化。正如Spurlock总结的那样(表4-9)，研究者现在认识到在啮齿类动物和人类之间存在新陈代谢和脂肪组织生物学方面的明显差异。因此，人们开始寻找代替和补充的模型。小型猪在人类能量代谢和肥胖的研究方面呈现出明显的优势，很重要的因素是它和人类一样出生后完全缺乏棕色脂肪，因为棕色脂肪具有调节能量平衡和能量稳定的作用。此外，猪具有与人类相似的代谢特点和心血管系统，以及相似的器官大小。而且猪的脂肪组织较多，可以实现脂肪细胞或基质血管细胞的多种检测而不需要像啮齿类动物那样常常要集中不同区域的脂肪组织或不同个体的脂肪组织用于检测。

表4-9  人类和啮齿类动物与肥胖、胰岛素抵抗和炎症相关的脂肪细胞因子的差异

2．小型猪肥胖模型  家畜的形成经过了以特定任务表型为目标的长期选择培育。千百年来，家猪的选育目标为积聚和储存能量，并最终供人类食用。因此，大多数家猪能够形成脂肪聚集，并发展为遗传性肥胖模型。而且猪能够耐受高糖、高能量饮食，也可以通过食物诱导迅速发展为肥胖，用于肥胖及代谢综合征的研究。

遗传性肥胖模型：一些易于发展为肥胖的品种品系可直接作为遗传性肥胖模型，如奥萨博猪、伊比利亚猪、宁乡猪、肥胖哥廷根小型猪等。He等利用遗传性肥胖型(宁乡猪)和消瘦型(杜洛克、长白和大约克夏杂交猪)的生长期猪作为模型，在饲喂相同的饲料46天后，对两个品系进行了对比观察。结果表明，与消瘦型猪相比，肥胖型猪脂肪相对重量更高(42.3％±8.8％对21.9％±4.5％)、肌肉相对重量更低(35.4％±4.5％对58.9％±2.5％)；血清胰岛素和胰高血糖素浓度更高；血清HDL、VLDL、脂类、不饱和脂质、糖蛋白、肌醇、丙酮酸盐、苏氨酸、酪氨酸、肌氨酸明显升高(P<0.05)；血清糖和尿素含量低。此外，胃肠道微生物群相关的代谢物变化，包括：三甲胺-N-氧化物和胆碱，在肥胖型猪血清中也有检出。这些发现表明肥胖型猪与消瘦型猪相比，新陈代谢发生了变化，包括：脂肪生成、脂质氧化、能量利用和分配、蛋白和氨基酸代谢，以及胃肠道微生物发酵。

诱发性肥胖模型：很多研究应用高糖高脂饲料诱发小型猪肥胖模型，陈华等应用高糖高脂饲料(蔗糖35％、牛油10％、基础饲料55％)饲喂体重15～30kg的小型猪，在饲喂6个月后，广西巴马小型猪和五指山小型猪就发展为显著的肥胖，中国农大小型猪相对不敏感，直到饲喂8个月才开始肥胖。肥胖动物与常规饲料喂养的动物相比，表现为体重增加，全身脂肪比率增加，肌肉比率降低，血清TG、TC、LDL和HDL含量均增高，空腹血糖轻度升高和胰岛素代偿性轻度升高，糖耐量轻度异常(五指山小型猪和巴马小型猪)。Christoffersen等将幼年哥廷根小型猪作为童年或少年肥胖模型，通过给9周龄的小型猪限饲低能量饲料或高能量饲料对比观察饲养4个月，分析了性别和性激素对肥胖和代谢综合征形成的影响。研究发现，在实验饲喂4周后，高能量组动物两种性别均出现脂肪比率增长、葡萄糖耐量增加、胰岛素敏感性降低，以及血浆胆固醇和甘油三酯增加。除了饲料的因素，雌性动物具有更高的脂肪比率和更多的内脏脂肪，以及更明显的胰岛素抵抗。

脂肪组织检测：随着小型猪在肥胖研究中应用的深入，人们也对小型猪肥胖的检测方法进行了探讨。Witczak等对成年雄性尤卡坦小型猪的颈围、腹围和血清瘦素与胴体脂肪和内脏脂肪进行了相关性研究，发现这些指标均明显相关，而腹围是预测胴体和内脏脂肪含量的最佳指标。Val-Laillet等建立了应用CT检测哥廷根小型猪脂肪组织分布的方法。实验检测了三个主要的脂肪组分(皮下脂肪组织，SAT；腹膜后脂肪组织，RAT；内脏脂肪组织，VAT)。研究表明CT扫描方法检测脂肪组织分布是精确的、敏感的和可靠的。CT扫描获得的数据资料与体重、腹围、超声图像、解剖测量和机体化学组成相关，缺陷是预测VAT的精确性欠佳。研究发现哥廷根小型猪随着体重的增长，脂肪组织也增多，观察的三种脂肪组分中，SAT的相对组分增加，而RAT和VAT的相对组分降低。

肠道微生物与肥胖：最近的一些研究提示，胃肠道的微生物群在能量代谢和脂肪储存的调节中起到了关键的作用，因而与肥胖、以及与肥胖密切相关的代谢综合征有关。Pedersen等利用肥胖和消瘦小型猪的对比研究，建立了肥胖小型猪的胃肠道微生物群特征。他们对比分析了哥廷根小型猪和奥萨博猪肥胖和消瘦模型的盲肠、回肠和结肠的微生物群，结果表明，对于哥廷根小型猪，消瘦型盲肠的Firmicutes(P<0.006)、Akkermensia(JP<0.01)和Methanovibribacter(P<0.01)明显更丰富；肥胖型盲肠的Spirochaetes(P<0.03)、Tenericutes(P<0.04)、Verrucomicrobia门(P<0.05)和Bacteroides属(P<0.001)明显更丰富；肥胖型盲肠菌群的Clostridium clustet XIV相对组分高出7.6倍。对于奥萨博猪，肥胖型回肠末端的Firmicutes明显丰富(P<0.01)，而消瘦型结肠Bacteroidetes更丰富(P<0.01)。肥胖型结肠的Prevotella属和Lactobacillus属的组分明显少，而Clostridium属明显多。总的来说，通过食物诱导小型猪肥胖，在哥廷根小型猪和奥萨博猪均存在明显的肠道菌群的变化，但是，不同品系动物表现了不同的微生物群落变化特征。

Yan等探讨了食物脂肪水平和纤维类型对后段肠道微生物群和挥发性脂肪酸(VFA)分布的影响。给猪饲喂两种脂肪水平(5％或17.5％的猪脂)和两种类型的纤维(可发酵的果糖低聚糖-4％菊粉或不能发酵的纤维素-4％的solka floc纤维素)12周。结果表明，与低脂饮食相比，高脂饮食加速了动物体重的增长，提高了食物转化率和背部脂肪沉积(P<0.05)。菊粉可减缓高脂饲喂动物体重的增长和脂肪重量的增加，而solka floc纤维素却无此效果。菊粉饲喂倾向于导致盲肠总VFA产出增加和酰基辅酶A氧化酶(ACO，过氧化物酶体b-氧化的标志)表达增加(P<0.05)。菊粉饲喂也导致了脂质合成代谢的标志物-甾醇调节素结合蛋白1c(SREBP-1c)表达减低。菊粉饲喂导致了动物肠道菌群更加丰富。菊粉饲喂与动物背部脂肪厚度无关。这一研究结果提示食物脂肪水平和纤维类型在决定肥胖敏感性方面存在强烈的相互作用。

Pedersen等还对比了在诱导肥胖过程中克隆猪和非克隆猪肠道菌群的变化，结果与非克隆猪比较，无论是处于肥胖还是消瘦状态，克隆猪在肠道微生物群方面未能降低个体间变异。该研究同时发现，食物诱导肥胖的过程与肠道Firmicutes相对丰富度的增加相关。

3．肥胖的遗传学研究  肥胖属于遗传易感性疾病，环境因素与遗传因素共同导致了肥胖症状的出现，肥胖的遗传学研究已经成为热点。由于猪的基因组测序工作已完成，为猪的肥胖相关基因的全基因组扫描分析研究带来了便利。研究表明，在猪基因组超过500QTLs与肥胖性状相关。除了QTL研究，人们已经分析了很多与猪肥胖相关的候选基因的多态性，包括编码瘦素(leptin)及其受体(LEPR)、胰岛素样生长因子2(IGF-2)、脂肪酸连接蛋白(FABP3和FABP4)、黑素皮脂素受体4(MC4R)，以及脂肪重量和肥胖相关(FTO)基因。在这些基因中，发现ICF-2基因的多态性对猪肥胖具有肯定的影响，而在人类与肥胖易感性强烈相关的FTO基因的多态性，在猪体内却未获得一致的结果，这表明肥胖的遗传因素高度复杂。功能性基因组学研究揭示大量的基因表达与脂肪沉积和脂质代谢相关，有必要对这些基因的多态性与猪肥胖的相关性开展进一步的研究。

猪的背部脂肪厚度(BFT)和肌肉内脂肪(IMF)含量被认为是高度遗传的，据估计，BFT的遗传贡献率为50％～70％，IMF含量的遗传贡献率为38％～67％。通过QTL分析，确定了影响BFT和IMF的染色体区域在猪染色体6(SSC6)上。最近的研究将范围缩小至SSC6的SO228和SW1881之间区域。Lee等同时进行了猪和韩国人群(8842人)这一目标基因组范围(18.2Mb)与皮下脂肪厚度的相关研究。结果发现一个位于基因家族序列73成员A(FAM73A)的SNP与人类肩胛下皮肤褶厚度显著相关(RS4121165，P=0.000 0175)，同时与猪的背部脂肪厚度相关(ASGA0029495，P=0.000 031)。他们的研究结果也提示8个神经元基因(NEGR1、SLC44A5、PDE4B、LPHN2、ELTD1、ST6GALNAC3、ST6GALNAC5及TTLL7)影响皮下脂肪厚度，这一结果强烈支持中枢神经系统与普通型肥胖的遗传易感性密切相关。