由于猪没有自发的1型糖尿病，必须通过外科手术或化学药物来诱发糖尿病。由于胰腺切除术存在手术创伤等一些不利因素而不作为建立1型糖尿病模型的首选方法。已经有不少文献报道了应用化学药物损害胰岛β细胞后建立小型猪1型糖尿病的实验，成为常用的研究人类1型糖尿病的模型，例如：研究β细胞功能、数量、药物干预的影响等，同样，研究1型糖尿病的发展与涉及的炎症过程和遗传类比方面，小型猪也是最具相关性的模型。但是，由于糖尿病必须通过实验性诱发才能获得，与疾病发生发展相关的问题在现有模型无法直接研究。

1．手术切除胰腺模型  Stauss等对比研究了手术切除胰腺和应用化学药物诱导哥廷根小型猪1型糖尿病模型。他们应用了11～17月龄的雄性哥廷根小型猪，体重20～35kg。手术方案如下：

小型猪常规麻醉，采用上腹部纵向切口，小心剥离胰尾与周边组织，期间将来自脾脏和门静脉的小血管结扎并切断。然后开始从周围组织中剥离胰体和胰头，同时注意不要损害胰十二指肠血管和十二指肠的营养血管。最后暴露胰腺导管，双结扎并切断。关腹、缝合皮肤。一旦动物苏醒，将动物送回饲养间，并加强医学护理。术后连续5天进行镇痛，应用1g安乃近(Novalgin)和3mg×50mg的反胺苯环醇(Tramal)，每天1次；预防性抗生素治疗，应用Tazobac EF4g／0.5g。在术后6～8天开始饲喂，每次饲喂给予外源性的胰酶(Creon，25 000IE／Tag)。连续观察28天。

实验结果表明，所有经过手术的猪均能够存活并于手术后迅速发展为糖尿病。这种模型由于分泌细胞被完全切除，能够达到无内源性的胰岛素或C肽产生。而这一点对于评价胰岛细胞边界移植效果具有十分重要的优势。这种模型也具有显著的不足：①外科手术严重地影响了有机体的动态平衡，糖尿病小型猪需经历创伤修复和机体其他功能的慢慢修复过程；②生理学上丧失了抵抗胰岛素功能的胰高血糖素和消化功能所必需的胰酶；③必须在强化术后护理的情况下胰腺完全切除猪才能存活，而且动物的长期存活需要药物治疗方案，包括胰岛素、胰酶等。

2．化学药物诱导糖尿病模型

(1)链脲佐菌素诱发的糖尿病：链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)对胰岛β细胞具有选择性毒性作用，对动物机体组织的毒性相对较小，动物存活率高，是目前广泛采用的制备动物糖尿病模型的药物。已见报道的模型包括：小鼠、大鼠、兔、犬、猪、猴、树鼩等多种动物，应用剂量40～150mg／kg不等。STZ为白色粉末，在光照下易分解，因此，需低温避光保存。STZ购买后应保存在-20℃条件下，现配现用。通过不同溶剂溶解STZ后糖尿病模型的比较，认为pH 4.5的柠檬酸缓冲液是理想的溶剂。新鲜配制的柠檬酸缓冲液溶解STZ后呈透明的微黄色，如果颜色变深或者有气泡产生，说明该试剂的稳定性受到破坏。

STZ的化学成分为甲基-1-亚硝酰基-C2-D葡萄糖。该化合物通过GLUT2受体进入β细胞，引起DNA链断裂，继之激活修复机制，导致细胞烟碱腺嘌呤二苷核酸(NAD)和ATP减少至低于生理水平，从而引起细胞死亡。应用STZ的药理性作用引起β细胞损伤，从而出现显著的空腹血糖升高和葡萄糖刺激的胰岛素分泌减低，类似于人类的1型糖尿病。研究表明，猪对STZ不太敏感，可成功诱导大鼠糖尿病的剂量(35～40mg／kg)对小型猪的糖耐受没有明显的影响；85mg／kg的剂量发现能够引起猪的糖尿病，并在2周内恢复；剂量为100～150mg／kg的STZ能够引发家猪和小型猪发展为糖尿病。也有报道，以150mg／kg的STZ未能诱发7～8月龄的哥廷根小型猪发生糖尿病，而剂量为200mg／kg的STZ诱发成功。这种反应的变异可能是由于年龄差异(在大鼠，已经发现幼龄动物不如老龄动物敏感)，或者是由于性别差异(在大鼠，已经发现雌性动物不如雄性动物敏感)。

有学者利用2次低剂量的给药方案，即60mg／kg，8天后再给予：30mg／kg，成功地诱发了汉福德小型猪糖尿病，导致了胰岛素分泌能力的降低。其中4／7的动物获得了稳定的糖尿病。在尤卡坦小型猪获得了同样的结果，利用55mg／kg和50mg／kg的剂量，间隔8天给药，结果这些动物获得了严重的糖尿病，而且动物的体重显著降低，整个实验观察期(6个月)呈持续的高血糖。也有学者应用约克夏猪，以50mg／kg的STZ连续3天静脉注射，引起了稳定的、严重的糖尿病。

我们实验室探讨了STZ对我国小型猪的作用。我们应用5～7月龄的巴马小型猪、贵州小型猪和五指山小型猪，单次静脉给予120mg／kg或150mg／kg的STZ，结果，应用120mg／kg的STZ，5／9头动物发生糖尿病，其中，4头为一过性糖尿病，高血糖症状持续2天～1个月，1头为稳定的糖尿病，高血糖症状持续3个月(实验结束)，所有动物的空腹血糖最高值不超过20mmol／L。应用150mg／kg的STZ，7／9头动物发生糖尿病，其中，5／9头为严重的糖尿病，高血糖症状保持在20～35mmol／L之间，并持续至实验结束(3个月)；2／9头为一过性糖尿病，高血糖症状持续10～20天，空腹血糖最高值不超过20mmol／L；有2／9头未发生糖尿病。发生糖尿病的小型猪在静脉给予STZ后，血糖呈现四个时期的变化：①短暂高血糖期，应用STZ后2～4小时，一般不超过20mmol／L；②低血糖期，应用STZ后6～18小时，为胰岛β细胞被破坏，大量胰岛素释放入血所致，此期由于血糖过低可造成动物死亡；③血糖紊乱期，应用ZTZ后20～48小时，动物血糖在4～25mmol／L之间波动；④持续高血糖期，应用ZTZ 48小时以后，动物呈现持续的高血糖。因此，我们得出结论，我国小型猪对STZ的敏感性与国际上其他品种的小型猪类似，诱导稳定的糖尿病模型需应用至少150mg／kg的STZ。不同个体对ZTZ的敏感性差别很大，其原因可能与遗传变异有关，因为我国小型猪的生产种群大多比较小，不可避免地存在一定程度的近交和遗传分离现象，造成个体遗传差异较大。当然也可能与动物的健康状况相关，我们发现慢性肺炎在我国小型猪种群中普遍存在。

(2)应用STZ诱导温和的高血糖：尽管应用STZ诱发小型猪糖尿病得以广泛应用，但是，由于品种、品系、年龄和实验室条件等因素，导致STZ引起糖尿病的变异程度很大，因而限制了其模型效果的预测性。烟碱(NIA)能够保护β细胞NAD和ATP水平的迅速下降，通过抑制与STZ损害有关的DNA修复机制而保护β细胞。Larsen等应用雄性哥廷根小型猪，探讨了烟碱(NIA)是否像在大鼠中报道的那样对STZ引起的β细胞损伤有保护作用。他们在应用125mg／kg的STZ之前，给予0、20mg／kg、67mg／kg、100mg／kg、150mg／kg和230mg／kg的NIA，探讨在成年哥廷根小型猪诱导糖耐受受损和(或)轻度胰岛素缺陷性糖尿病的可靠方法。结果表明，成年哥廷根小型猪单独应用剂量为100～125mg／kg的STZ能够引起严重的糖尿病，但是疾病的严重程度个体差异很大，亦即由于单独应用STZ的剂量-反应曲线的陡度，引起轻度的胰岛素缺乏性糖尿病的剂量窗很窄。与在大鼠中的作用一样，NIA在小型猪体内对胰岛β细胞也具有保护作用。联合应用NIA和STZ诱导小型猪糖尿病，由于NIA的作用，则提供了一个获得给药剂量与空腹血糖值之间一个缓得多的剂量-反应曲线。应用67mg／kg的NIA和125mg／kg STZ能够获得一个中等水平的空腹或餐后高血糖症，而且这种温和的糖尿病至少可以稳定维持2个月，使之成为一个研究治疗糖尿病新药的适用模型。

(3)四氧嘧啶诱发的糖尿病：四氧嘧啶(alloxan，ALX)是另一个特异性引起β细胞损伤的化合物。其作用机制与STZ类似，致糖尿病作用也十分相似。ALX也用于诱发尤卡坦小型猪、哥廷根小型猪、辛克莱小型猪糖尿病。剂量在100～200mg／kg之间，引发严重的糖尿病。ALX在剂量为80mg／kg可以引发哥廷根小型猪温和的糖尿病，能够观察到β细胞部分缺失，但是空腹血糖正常。Boullion等采用静脉注射ALX(175mg／kg)的方法建立了尤卡坦小型猪糖尿病模型。Hainsworth等利用这一模型进行了微血管病变的检测，他们在糖尿病持续20周后，对视网膜微血管的变化进行了评价。发现与非糖尿病猪相比，糖尿病猪视网膜毛细血管的基膜增厚，而这一改变似乎与饲喂高脂肪饲料引起的血脂紊乱无关。表明这一模型可用于糖尿病视网膜病理机制的研究和早期干预效果的评价。