2型糖尿病及其并发症，尤其是心血管疾病的发病率，在世界范围内呈增长趋势。2型糖尿病是多基因引起的遗传易感性疾病，其突出特征是存在胰岛素抵抗伴随胰岛素分泌相对不足。由于对胰岛素抵抗的遗传易感性机制，尤其是对胰岛素抵抗加速动脉粥样硬化和其他糖尿病并发症的发病机制认识的不足，使改善胰岛素抵抗的策略进展有限。慢性高血糖对胰岛素分泌和胰岛素活性均存在有害影响(糖毒性作用)。研究发现，肌肉这一最大的血糖利用器官胰岛素敏感性的丧失，与肝脏的葡萄糖产出异常增加导致外周葡萄糖利用率下降有关。因此，高血糖可能部分与胰岛素介导的血糖利用缺陷有关。

众多的遗传修饰啮齿类动物模型已应用于胰岛素抵抗机制研究，重要的进展包括胰岛素受体(INSR₁)、下游的信号分子胰岛素受体底物-1(IRS₁)和胰岛素受体底物-2(IRS₂)的基因结构改变对胰岛素抵抗的影响。这些研究表明，遗传突变可导致在肌肉中的胰岛素刺激的血糖转运改变，引起了继发的脂肪细胞的改变，这与人类2型糖尿病的情况类似。同样，肌肉或脂肪组织胰岛素敏感性的丧失也导致刺激肝葡萄糖的释放。最近关于过氧化物酶体增殖物激活受体α、β和γ基因(PPAR-α，β，γ)及其拮抗剂的研究发现，在代谢、炎症和动脉粥样硬化之间的相互作用存在新的调节机制。由此可见，这些遗传修饰啮齿类动物模型为我们了解改变INSR和PPAR的功能／信号的影响提供了重要的信息，但是，它们不能重现导致葡萄糖不耐受和2型糖尿病发生的所有表型的主要因素(例如，胰岛素抵抗、肥胖、高甘油三酯血症和高胆固醇血症)。因此，对于2型糖尿病患者胰岛素抵抗介导并发症的发生机制研究需要更适用的动物模型。基于在代谢机制以及动脉粥样硬化研究中发现的与人类的高度一致性，猪成为2型糖尿病胰岛素抵抗机制研究很有潜力的模型，有希望用于确定导致糖尿病并发症的机制以及开发和测试新的治疗手段。

1．单纯高糖高脂食物诱导的2型糖尿病  自发性糖尿病在猪群中很少发生，但是，能够通过高糖高脂饮食人工诱发2型糖尿病。小型猪喜甜食，一般能够耐受高糖高脂饲料。陈华等曾用高糖高脂饲料同时诱导广西巴马小型猪、五指山小型猪和农大小型猪，动物3～6月龄，体重15～30kg，诱导饲料配方：蔗糖35％、牛油10％、基础饲料55％。基础饲料配方：玉米48％、小麦次粉20％、大豆饼15％、稻米糠12％、鱼粉5％。最早出现糖尿病症状的为1头广西巴马小型猪，在应用诱导饲料后第5个月空腹血糖达到13.05mmol／L。至实验后8个月，可诊断为糖尿病的动物共计3／18头(2头五指山小型猪、1头巴马小型猪)，糖尿病前期的3／18头(2头五指山小型猪、1头巴马小型猪)，未发生糖尿病的动物12头(2头五指山小型猪、4头巴马小型猪和6头农大小型猪)。实验结果表明，单纯高糖高脂食物能够诱导小型猪发生2型糖尿病，发生稳定的2型糖尿病需1年以上时间，而且并非全部动物发病；小型猪不同品种对糖尿病的易感性有差异，五指山小型猪相对比较易感，农大小型猪不易感；同一品种的小型猪对高糖高脂饲料诱发糖尿病的易感性变异很大；小型猪胰岛形态和β细胞数量未发生明显改变，也未见炎性细胞浸润；饲喂高糖高脂饲料的小型猪体重增长加速，出现明显肥胖和广泛的脂肪沉积。

Larsen等以高脂高能量饮食饲喂雄性哥廷根小型猪3个月，发现动物体重增长明显，其中总脂肪和躯干脂肪显著增加，而非脂肪体重相对减少。空腹血糖和胰岛素也轻微增长，但是口服糖耐量尚未出现明显改变。静脉葡萄糖刺激的胰岛素分泌出现增加，而血糖清除速率却无变化，提示存在一定程度的胰岛素抵抗。总之，哥廷根小型猪连续3个月的高脂高能量饮食饲喂，能够诱发糖耐量和胰岛素敏感性的轻微异常，如果诱发2型糖尿病需要更长的时间。Xi等应用高糖高脂饲料饲喂贵州小型猪6个月，其中4／5头出现空腹血糖升高(7.2～9.8mmol／L)、口服糖耐量异常，呈现糖尿病或糖尿病前期的变化，而1／5头动物血糖无异常。Liu等利用巴马小型猪观察了单纯高糖高脂饮食饲喂对小型猪肾脏的影响。他们以高糖高脂饲料(37％蔗糖、10％猪油、2％胆固醇和51％常规全价营养饲料)饲喂10月龄的雄性小型猪5个月，发现小型猪口服糖耐量出现异常，在给糖后90分钟和120分钟血糖值明显高于对照组，虽然小型猪血清肌酐和尿素氮指标无异常，但是，尿液中葡萄糖／肌酐、白蛋白／肌酐、N-乙酰-β-氨基葡萄糖酶／肌酐却升高，肾脏形态学上也可见轻微异常，提示存在早期的肾损伤。

2．提高小型猪对糖尿病易感性的努力  遗传选育研究：1979年，美国科罗拉多州立大学的Phillips等发表了糖尿病易感尤卡坦小型猪的遗传选育。他们利用静脉糖耐量测试(IVGTT)筛选出了两个尤卡坦小型猪品系，一个是高血糖清除率的品系(High-K)，另一个是低血糖清除率的品系(Low-K)，分别选育了4个和5个世代。并利用这些动物进行了糖尿病模型建立、遗传因素对糖尿病形成的影响、食物因素对糖尿病形成的影响等一系列研究。在1987年，Hand等应用这群小型猪进行糖尿病诱导实验，结果连续高糖高脂饲料饲喂4个月，未能诱导出糖尿病，认为繁殖到第7世代，这群小型猪的选育特性已不存在。

(1)奥萨博猪：奥萨博猪是目前唯一被认为具备2型糖尿病遗传易感性的猪。奥萨博猪群中2型糖尿病的流行率很高，推测是由于这种小型猪长期隔离在奥萨博岛上，生活在秋季食物充沛而冬季相对匮乏的自然条件下，经过几个世纪的进化而形成了“节俭基因型”。奥萨博猪的代谢综合征已经进行了充分的研究，虽然还未见2型糖尿病模型的报道，但是，这些在代谢综合征研究中的发现使奥萨博猪成为一个2型糖尿病发病机制研究，尤其是2型糖尿病并发症研究令人兴奋的模型。

(2)家族性高胆固醇血症猪：在本章第五节介绍了美国威斯康星大学农业和生命科学院培育的一个自发性高胆固醇血症的品系，这些猪在饲喂无胆固醇的低脂食物的条件下，表现自发性高胆固醇血症并能发展为严重的冠脉和腹主动脉动脉粥样硬化病变。这一品系命名为遗传性低密度脂蛋白胆同醇升高品系(IHLC)，研究发现，IHLC猪的致病突变源于一个错义突变(C253→T253)，导致在LDL受体中Arg94→Cys94发生替代，而且这种变异以常染色体方式遗传，类似于人类的家族性高胆固醇血症。这种自发的血脂紊乱也是胰岛素抵抗人群的特征，具有建立2型糖尿病模型的潜力。

(3)伊比利亚猪：伊比利亚猪的LEPR等位基因增加了无节制的食欲，具有在皮下和肌纤维间聚集脂肪的潜能并引发肥胖。Torres-Rovira等采用具有瘦素抵抗的成年伊比利亚母猪，饲喂高糖高脂饲料90天，可发展为代谢综合征和2型糖尿病的前期。

3．猪糖尿病的诊断  糖尿病包括一系列的不同症状和一个高血糖的共性特征。因此，糖尿病的诊断以血糖值为主要依据。人类糖尿病的诊断标准来自于对大规模人群的研究并得到广泛共识，由于正常小型猪与人类的血糖值范围十分近似，因此，Bellinger等认为小型猪糖尿病的诊断可以参考人类的糖尿病诊断标准。即空腹血糖值在5.6～7.0mmol／L为糖尿病前期，餐后2小时血糖值在7.8～11.1mmol／L为糖尿病前期；空腹血糖值>7.0mmol／L为糖尿病，餐后2小时血糖值>11.1mmol／L为糖尿病。

我们实验室检测了79头10～14月龄的实创巴马小型猪的空腹血糖值，并进行了静脉糖耐量测试(IVGTT)，结果小型猪的空腹血糖值范围：3.65～6.77mmol／L；95％置信区间：3.60～6.30mmol／L；99％置信区间：3.17～6.73mmol／L。IVGTT(2小时)血糖值范围：3.89～7.65mmol／L：95％置信区间：4.18～7.52mmol／L；99％置信区间：3.66～8.04mmol／L。由于自发性糖尿病在小型猪种群中很少发生，我们实验室曾经筛选了245头成年巴马小型猪的空腹血糖，仅发现1例孕期高血糖的个体(13.3mmol／L)，因此，认为巴马小型猪的糖尿病诊断标准应高于99％置信区间范围的上限，即空腹血糖6.73mmol／L，IVGTT测试2小时血糖8.04mmol／L。

动物的血糖值会受到应激反应的影响，在检测过程中应予以注意。