一、突变系动物的基本概念

基因突变是指染色体上一个位点内的遗传物质的变化，或者说是DNA分子上长链中碱基对的改变，也称点突变(point mutation)。简言之，所谓基因突变，就是一个基因变为它的等位基因。根据突变对表现型的最明显效应，可分为：①可见突变(visible mutation)：突变的效应可在生物的表现型上看出来，即用肉眼就能观察出来，如若干大体形成的变异。②生化突变(biocthemical mutation)：突变的效应导致一个特定的生化功能的丧失。肉眼是无法予以鉴别的，一定要借助于某些特殊方法来检测。③致死突变(lethal mutation)：致死突变可分为显性致死和隐性致死。显性致死在杂合态即有致死效应，而隐性致命突变较为常见，如镰形红细胞贫血症的基因就是隐性致命突变。④条件致命突变(conditional lethal mutation)：在某些条件下是有成活的，而在另一些条件下是致命的。从孟德尔的实验观察，要知道一个基因存在，通常只能靠这个位点的不同等位基因所产生的表现型改变，才能知道哪一基因决定哪一性状。带有这种突变基因的小鼠称为突变株(mutant stock)，相同突变株的动物即为某一突变品系动物。动物发生基因突变后就会导致相应的正常生理功能丧失，我们称为病理缺陷，而且这种病理缺陷可以稳定地代代相传。对于小鼠，目前已知的有300个基因，在小鼠各染色体上均已定位，有的多，有的少，基因经过突变方能找到它的位置。

二、常用的突变品系

(一)肌萎缩症(dystrophia muscularis，dy)小鼠

该鼠也称肌失营养症即后肢瘫痪小鼠，与人类有相似的肌萎缩症状，其dy／dy约出生2周可见后肢拖地，表现有进行性肌衰弱和广泛性的肌萎缩。病鼠出生时是活的，但只有少数病鼠能存活10周以上，无繁殖力。但已证明dy／dy雌鼠的卵巢移植到正常雌鼠体内是具有生殖能力的。由于雌本基本不育，因交配无能且母性不好，一般应留杂合型，如雄鼠与正常雌本交配有困难，可人工授精，也可卵巢移植。常用的有REJ129／dy后肢偏瘫小鼠。

(二)肥胖症(Obese，Ob)鼠

肥胖症鼠有肥胖小鼠(obese mice)和肥胖大鼠(obese rat)。肥胖小鼠体重可达60g，这种小鼠无生育力，表现为单纯胖而不伴有糖尿病。纯合体约在4周龄时即可识别出，此时其增重加速，很快可达到正常同窝鼠体重的3倍。中等程度的摄食过度可使其几乎不太活动，但在幼年时其血糖和免疫活性胰岛素并不明显增加，5～6月龄以后肥胖趋向稳定，胰岛素和葡萄糖水平上升，这些小鼠不受外来胰岛素的影响，但节制食物可增加对胰岛素的敏感性以及延长其寿命。所有的雌鼠均无生殖力。卵巢和子宫萎缩，若坚持节制饮食，则雄鼠偶尔能够繁殖。Langerhans岛的增生与胰岛素分泌增加有关，肾小球发生肾结节状脂肪玻璃样病变，在电镜下可见其局限于肾小球膜和基膜的内皮面。肥胖小鼠的皮下、后腹膜和性腺的脂肪增多，这是脂肪细胞数目增多和体积增加的结果，因此被称为肥大性-增生性肥胖症。

这种小鼠的肥胖症与人类的肥胖症很相似。利用这种小鼠曾进行了许多有益于肥胖症的生化、病理、激素及药物治疗等的研究。因为这种鼠无生育力，所以必须用杂合子交配以保持此基因。

Ob／+和+／+很难区别，表现完全一样，用其交配要花费很长时间才能辨别。这种突变小鼠的维持很困难。若节制饮食使体重下降，则其维持种系的效果不好，亦可从肥胖鼠的卵巢取卵子移植于+／+鼠进行繁殖。

(三)侏儒症(dwarf mice，dw)鼠或称矮小畸形鼠

这种畸形又称垂体性侏儒症(pituitary dwarfism)，因为其缺乏脑下垂体前叶的生长素和促甲状腺激素，故使生长发育障碍。纯合子dw／dw小鼠在12-13月龄时即可被识别，它表现为短尾和短鼻，到成熟年龄时，其体积约为同窝正常鼠的1／4，8周龄时体重为8～10g，尽管多数能存活到成熟期，但雄鼠和雌鼠均无生殖力，可出现继发的黏液性水肿。

给病鼠食入垂体前叶碎片可以使其生长速度基本正常。

由于该鼠无生育能力，两性均不育，所以只能用杂合子把基因保留下来，这样只能得到25％的矮小畸形鼠，9月鼠龄时将正常垂体移植到这种鼠的肾脏，在雄鼠可长大到近于正常小鼠体形并可繁殖(但在雌鼠收不到效果，原因不明)，繁殖结果如下：

这种突变型小鼠在内分泌研究上有较大用处，如对“生长素”等进行分析研究等。

(四)糖尿病(diabetes，db)鼠

由Hummel等(1966)最先报道，它是由单隐性突变基因引起，自发于Jackson实验室的近交系小鼠(C57BL／Ks)，该基因(db)与肥胖(ob)不是等位基因，尽管它们的表现型特征相似，db／db基因鼠的第一个表现是当病鼠到3～4周龄时，腋和腹股沟皮下组织出现脂肪的异常沉积，此时血糖升高，从200mg／100ml血以下的正常水平上升到1岁龄时的682mg／100ml血(平均为563.2mg／100ml血)。雌鼠无生殖力，但其卵巢移植到其他鼠后仍能恢复生殖活性。多数鼠不能存在到8个月以上，但若在疾病早期节制饮食则可延长其生命。

临床症状包括肥胖、高血糖、糖尿、蛋白尿、烦渴、多尿，最后可因酮尿而死亡。死后变化包括胰岛细胞中具有很少B颗粒和胰管肿胀。Like(1972)捕述了db／db小鼠肾小球的变化，在外形上与同龄正常小鼠的一样，但比后者大得多，小鼠到了糖尿病发病年龄时，肾小球膜变化更加明显，外周基层持续增厚，并生有许多小结，还认为多尿可能是高血糖对肾小球产生利尿作用的结果。

(五)骨骼硬化症(osteopetrosis，op)鼠

发生于侏儒症(dwarf)小鼠。这个隐性基因(op)位于第12号染色体上。大约10日龄时(op／op)即可识别出，其头呈网顶状，脚短，门齿阙如，主要的骨骼缺陷是骨重建不良造成的，在出生前后6周最明显。随着小鼠的成长，骨形成减速，重建时骨的消除与形成的速度几乎相等，因此症状表现比较轻微，病鼠的破骨细胞较同窝正常鼠为小，酸性磷酸酶出现于整个细胞，而不是仅集中在破骨细胞和骨头的界面上。op／op小鼠的长骨受到的影响最大，至少在出生后的6个月里，骨髓腔闭合，出现原始的海绵骨，病鼠的骨片似乎比同窝正常鼠密实，当病鼠到6～10月龄时骨髓腔重新出现，并充满正常的造血成分，其中巨核细胞的数目增多。与其他骨硬化突变体不同，它们不伴随色素异常，因此不同于小眼畸形(microphthalmia)mi／mi和灰色-致死(grey-lethal)gl／gl小鼠。op／op突变体生存的时间较长，骨骼的病变可随小鼠的成长而消失，在骨骼病变消除前，骨基质形成和甲状腺滤泡旁细胞水平的比率大幅度下降。由于病鼠骨质生长异常，骨质硬，骨髓腔消失，所有骨骼都硬化，并伴有无齿症，因此往往在同窝仔鼠中发现死亡仔鼠。第二窝才出现断奶后死亡的小鼠无牙齿，系因不能吃食而死亡，但于断奶后喂软饲料可保留下来。op为隐性基因，无齿型发生于肥胖型父母，第二代出现无齿。正常时上、下颌骨有牙齿的主要发点，骨硬化症时有生长牙齿的生发点，但因骨质硬而不能长出。这种鼠的病变与人类大理石骨病相似。

(六)显性斑点(dominant spotting)突变贫血鼠

因为斑的大小是指白斑(white spotting)大小，所以缩写为W，正常时是小写WW，当呈WW时则表现出贫血。在W处有5个等位基因，任何两个等位基因都可引起严重的大红细胞性、发育不全性贫血，同时引起肝脏造血功能障碍。贫血的严重性受环境和基因型影响。可出现不同类型的突变体，如W／+，Wv／+，Wv／Wv，W／Wv，W／WJ，WJ，WN等。这些突变体均无生育力，表现为黑眼，白色。

(七)白内障(cataract，Cat)突变鼠

这是显性遗传，10月龄至14周龄时晶状体浑浊，还会发生晶状体液化和核的上超咬合。当Cat呈杂合状态时出现白内障。这种性状在一般情况下很容易观察到，可作为眼科的动物模型。

(八)无脾(asplenia，As)突变鼠

该鼠脾脏完全阙如，它作为一个遗传性疾病出现于显性半肢畸形的杂合子小鼠。这些小鼠已被广泛应用于脾脏功能的研究，也是研究中医中药的重要动物模型，还是研究血吸虫病的良好实验材料。

(九)灰色致死(grey-lethal，GI)突变鼠

gl／gl突变鼠除显纯灰色外，很主要的性状是生长障碍，出生14天后即比正常为小。牙不萌出，形态不正常，牙齿不钙化。肢体长骨不正常。一般死于22～30日龄，利用其骨骼系统的障碍，有人用作锶的代谢研究。

(十)视网膜退化(retinal degeneration，rd)突变鼠

此种病鼠与人类的色素性视网膜炎相似，人类的色素性视网膜炎也是一种遗传病，呈现进行性视网膜硬化，有色素沉着及视网膜血管闭锁萎缩。人类这种病例很难取得标本进行病理等研究，而动物模型则提供了极为理想的实验材料，还可进行其他一系列研究。

(十一)淡化致死基因(dilte-lethal，aL)突变鼠

淡化致死基因突变鼠除淡化的性状外，还有惊厥、瘫痪，大约死于生后3周。后来有人发现这种病的苯丙氨酸氢氧酶的活性大大下降，因此此模型类似人类的苯丙酮尿症。

(十二)针尾(pintail，Pt)突变鼠

当Pt+杂合状态就呈现显性突变性状，见削短与卷曲的尾巴，且椎间盘逐龄产生快速退化，这就类似人类的椎间盘突出症，可用于这方面研究。

(十三)少趾症(hypodactyly，Hd)突变鼠

该鼠两前肢有足趾各2个，两后肢有足趾各4个。雄鼠少趾症同时出现精子缺乏(oligospermia)。雌鼠生育力正常。少趾与精子缺乏相关共存是一个有兴趣的现象。裸鼠亦有类似情况。无毛时生育力低下，其中关系尚未搞清。可能与多型性(pleomorphic)基因或伴性(sex-linkage)基因相关。只见于小鼠和大鼠，原因不明。

(十四)高血压突变型大鼠(hypertension rat)

高血压大鼠生育力强，对寿命也明显影响，可养13～14个月，Okamoto培育了许多亚系，以SHR最为名贵。SHR(spontaneously hypertensive rats)即自发性高血压大鼠，是由Okamoto和Aoki选育成功的。正常大鼠收缩压110～120mmHg，开始用♂145～175mmHg×♀130～140mmHg作为亲代，以后兄妹交配。育成的高血压大鼠出生后5周血压可达150mmHg，而成年雄鼠的血压达200mmHg，其特点是高血压自发率为100％，血压平均170～180mmHg，最高达200mmHg，并有高血压心血管病变。繁殖时每代都要选血压高的动物(高于180mmHg)作为繁殖鼠种。

(十五)癫痫突变型大鼠(audiogenic seizures，声源癫痫发作)

用铃响声刺激会旋转起舞数秒钟，然后一侧倒地发作癫痫，与人类癫痫相似。可用此种鼠做动物模型来研究人类癫痫病。