小型猪心血管安全性药理学适用性的验证
2006年,由12个制药公司组成的联合体对哥廷根小型猪在体内外心血管安全性研究中的应用进行了验证。其实验设计为拉丁方设计(n=6,3雌3雄),每种受试物4个处理组(3个剂量组+1个溶媒组),药物的清除期为至少4天。受试小型猪为性成熟动物,至少6月龄。受试物的溶媒为4%的甲基纤维素,以10ml/kg的容量剂量经口灌胃给药。系列受试药物包括:多非利特、司帕沙星、匹莫齐特、特非那定、西沙必利、氟哌啶醇、莫西沙星、普萘洛尔、卡托普利、环丙沙星和异丙肾上腺素。实验数据通过植入探子的遥测法采集,包括给药前1小时和1/2小时、0小时(给药),给药后1/2小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时和7小时的心电图检测。每个时间点至少用软件评价15个复波,并经过肉眼观察法核实。分析参数包括:PR、QRs、QT、RR、HR、MAP、LVPsys、LVPmean、dLVP/dt、体温和呼吸速率,并以QTcB和QTcF校正因子进行校正。主要的验证结果提示:这些受试物在动物中的心血管效应均与文献报道和临床试验结果和个案报道相一致,从而表明哥廷根小型猪是一种理想的评价药物心血管安全性的实验模型。
还有报道以短效性心选择性的β1,阻断剂艾司洛尔、选择性的α2,肾上腺素能激动剂美托咪啶、短效μ阿片受体激动剂瑞芬太尼、多巴胺、Ⅲ类抗心律失常药物索他洛尔和醋甲胆碱,对小型猪评价受试物的心血管和呼吸效应进行了验证。将4只植入心血管遥测发射子的雄性哥廷根小型猪静注生理盐水,艾司洛尔(0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg和8mg/kg),美托咪啶(0.04mg/kg),瑞芬太尼(0.5μg/kg、1μg/kg、2μg/kg、4μg/kg、8μg/kg和16μg/kg)和多巴胺[2μg/(kg·min)、8μg/(kg·min)、10μg/(kg·min)、20μg/(kg·min)、30μg/(kg·min)和50μg/(kg·min)]或口服索他洛尔(3mg/kg和10mg/kg),并设置3雄3雌哥廷根小型猪,在静注生理盐水和醋甲胆碱(0μg/kg、3.4μg/kg、13.5μg/kg和68μg/kg)后检测其呼吸参数。结果表明,艾司洛尔导致小型猪心率下降。美托咪啶最初引起小型猪血压升高,并伴发心动过缓,随后则诱发持续性的低血压、心动过缓和QTc间期延长。瑞芬太尼可诱发剂量依赖性的QTc间期缩短,并伴有动脉压的升高。索他洛尔则导致心率和动脉收缩压的下降,并伴有PR和QTc问期的延长。多巴胺可导致动脉压升高。醋甲胆碱则增加潮气量、呼吸频率和每分钟呼气量。上述验证实验的结果与人临床应用经验或其他非啮齿类动物的安全性药理学评价结果相吻合,提示小型猪可有效地替代其他非啮齿类动物开展心血管和呼吸的安全性药理学研究。