(一)伦理学障碍

1984年10月26日，一名患有左心发育不全综合征的女婴Baby Fae在洛玛·琳达大学医学中心，由Bailey医生领导的医学小组实施了首例狒狒到人的异种心脏移植。20天以后，这个已世界闻名的第一个接受狒狒心脏的婴儿死了。世界各国的新闻媒体对Baby Fae的异种器官移植事件进行了广泛的报道。我国的报纸、无线电台以及电视栏目也作了大量报道。

就此医学事件产生的伦理学和社会问题，医学界、哲学界、宗教界、新闻界和大众群体进行了热烈的议论，其中备受公众关注的问题主要有为少数人服务的异种器官移植的实验性质，这种手术能否提供更大的生存机会；这种手术的研究基础和审查标准；Baby Fae在自然和社会环境中的生命质量等。此外，还包括是否应该把本来就很缺乏的重要经济资源分配给为少数人服务的移植术和人工器官“哗众取宠”地把正在研究的东西说成是已经成功的成果以吸引新闻媒体的注意；仅由医学家来审查涉及人体实验研究的适宜性；动物器官植入人体是否会破坏自然物种(人种)的整体性；在研究中利用和牺牲动物的可接受性等。

异种移植一方面能够为得不到同种供体器官的患者带来生的希望，另一方面又存在着给整个人类带来毁灭性疫病流行的潜在风险(跨物种感染)。同时，由于各国的文化传统、宗教信仰、价值观念不尽相同，使得在利用动物作为人类组织和(或)器官供体来源的问题上一直存在着众多争论。

1．卫生资源分配  从总体上看，卫生资源主要分配在基本医疗、预防保健和高精尖技术的研究与推广三个方面。在卫生资源短缺的条件下，容易出现异种移植研究与防治常见病争夺资源的情况。

解决人源器官供不应求的临床问题不仅需要开辟器官供应来源，而且需要减少需求，即需要进行健康教育和预防工作，以尽可能防止出现器官功能衰竭的危急情况。尽管异种移植易引起公众的关注，新闻价值大，相对容易从公众和决策者那里获得支持，但是异种移植是一项高新技术，需要进行大量的基础研究，研究经费需求大，即使未来技术成熟，在临床中推广也必定产生昂贵的费用；相比之下，健康教育和预防工作所产生的费用较低。因此，开展异种移植研究不能以侵占基本医疗和预防保健的资源为代价。

2．动物的权利  人类中心主义者(anthropocentrist)认为人类生来就是操纵其他动物的主人。其他动物的存在是以人的存在为基础，为人类服务的。因此，异种器官移植是它们对人类的最好贡献方式。

然而，动物保护主义者(animal protectionist)认为动物作为一种生命亦应有其相应的权利，这是我们人类所不能剥夺的，更不能以牺牲它们为代价来挽救人的生命。虽然它们不会说话，严格来说是我们听不懂，但是它们同样有爱、怒、哀、乐等情绪反应，尤其是灵长类动物。忽视它们应有的权利就意味着犯了“种类主义(speciesism)”的错误，这同犯了“种族主义(racism)”没有太大区别。

现代科学认为动物和人类共住地球村，处于同一生态环境中，彼此之间存在着千丝万缕的关系。家养动物服务于人类的历史已经久远，只要分清其与野生动物的不同，合理地利用它们的器官来挽救人的生命不仅没有危及其物种的稳定性，而且在一定程度上有利于其繁衍和进化，促进其与人类关系的友好发展；而对于野生动物，因需更多地考虑其物种的存衍，则应有严格的限制。因此，在一定的范围内进行异种器官移植是可以接受的，也是不可避免的。事实也是如此，最近美国的一项民意调查表明：只有1.8％的被调查者对于使用动物器官表示愤怒；而另一项由美国国家肾脏基金会(National Kidney Foundation，NKF)进行的调查则发现，74％的患者愿意接受异种器官移植，其中85％认为他们的决定不会因器官来源的不同而改变。

3．人格同一性  同种器官移植已经证明，移植受者的性格特征和生活习性会有所改变，异种移植将会使此问题变得更加尖锐和更为复杂。异种移植的受者是否还是原来的人?一般认为移植受者还是原来的人，因为他的人格基础——大脑没有改变。

然而，人格不等于大脑，人也不等于大脑。经验主义哲学家洛克认为，人格同一性旨在意识。已有证据表明，人的意识过程是人脑与其他器官协同作用的结果。德国科学家发现，人的腹部有过去未曾发现的一些神经细胞，其与大脑的意识活动密切相关。这一发现不仅使我们有必要重新审视传统的人格理论，而且还印证了法国现象学哲学家梅洛·庞蒂的观点——人的身体是意识化的身体，人的意识是身体参与的意识，脱离身体去谈人格与脱离意识去谈人格一样是站不住脚的。

从技术上说，解决免疫排斥难题是可能的。但异种移植打破了原有生命的相对完整性，移植受者会不会改变其心理状态?异种器官是否会将动物属性或习性传染给人?如果一个人的主要器官都被异种移植物置换了，此人必定获得了新的生理素质，从自然性上显然不同于原来的人，其心理素质也会在一定程度上发生变化，那么他还具有人格同一性吗?因为只有维持一个人的生理和心理素质的连续性，其人格同一性的基础才存在，否则就等于置换了这个人本身，出现人格同一性问题。

(二)生理学障碍

生理学障碍是公众群体和医学专业人员最为关注的共同话题。最直接的顾虑为异种器官移植是否能够完全代替原有器官的功能?

有学者指出，某些具有种属特异性的蛋白和激素是影响异种移植器官代替原有器官生理功能的主要因素。来源于同一物种的器官比来源于异种的器官可能更易于维持人体的正常代谢，但成功的异种移植也可能会与同种移植一样实现自身稳定和正常的激素调节功能。将狒狒的肝脏移植给人便是一个成功的例子，移植物的代谢功能和蛋白质合成能力均能有效维持在2个月以上。

在进行异种器官移植时，器官的大小也是影响器官功能的一个重要考虑因素。成年猪的器官容量和重量都与人的相似，且其心血管指标包括血压、心排血量以及左心室的工作指标也均与成人非常相似，因而可能会为人源受者提供更为合适的器官来源。

猪肾、肺移植到灵长类动物的研究表明，猪器官可以赋予受者维持生命的基本功能，但仍存在着一些细小的功能缺陷，需进一步研究解决。实施异种移植后，即使代谢不相容性并不显著，器官功能的恢复仍需各种细胞在激素和其他分子的调节下协作完成，需要体液及多细胞间的动态平衡维持。

目前的研究对不同物种间的复杂相容性了解甚少，是否存在生物化学方面尤其是代谢方面的障碍尚不明了，有待于进一步证实。例如肝移植，异种肝所合成的蛋白质或酶类在人体若没有相应的受体，可能会引起代谢障碍并发症。

(三)免疫学障碍

在过去的数十年中，猪到非人灵长类动物移植所取得的成果主要是基于对其免疫生物学的深入研究之上。

猪到灵长类的移植为非协调性异种移植，异种器官移植排斥反应根据时间和病理特征可分为：①超急性异种间排斥反应(hyperacute xenograft rejection，HXR)即超急性排斥反应(hyperacute rejection，HAR)；②延迟性异种间排斥反应(delayed xenograft rejection，DXR)即急性血管排斥反应(actcute vascular rejection，AVR)，又称为急性异种间体液免疫排斥反应(acute humoral xenograft reiection，AHXR)；③急性异种间细胞免疫排斥反应(acute cellular xenograff rejection，ACXR)；④慢性异种间排斥反应(late xenograft rejection，LXR)。

异种器官移植免疫排斥发生机制与供者和受者基因型相近程度密切相关，当供者与受者基因型较接近时，即协调性异种移植，如猴与人，异种排斥反应主要是细胞介导的免疫反应，类似于临床上强烈的同种移植排斥反应；当供者与受者基因型差别较大时，即非协调性异种移植，如从猪到人的移植，异种移植排斥反应主要是补体活化所介导的超急性免疫排斥反应。

在免疫排斥反应的过程中，受者免疫系统识别移植物抗原有两种途径，即直接途径和间接途径。直接途径是受者免疫系统直接识别移植物细胞表面组织相容性分子；而间接途径识别移植物表面组织相容性分子需要受者抗原呈递细胞(APC)的处理。急性排斥反应(AR)主要通过直接途径被激活，直接途径被阻碍后也可通过间接途径被激活，而慢性排斥反应(CR)只有通过间接途径被激活。

1．超急性排斥反应(HAR)  超急性排斥反应是非协调异种移植的首要障碍。人们在20世纪60年代开始认识到HAR的现象，这是一种广泛的血管化异种移植物所发生的排斥反应，因为这种组织学改变与ABO血型不相容的同种移植物相类似，所以也被认为是一种由抗体介导的排斥反应。HAR的一些重要特征是在20世纪90年代渐渐被揭示的，主要病理特征为在移植后几分钟到数小时内血栓形成、出血及异种移植物被破坏等。

迄今为止，对HAR发生的认识主要包括：①不同种类内皮细胞的糖类决定簇的表达影响了与预先形成的抗体的结合。表达于众多种属动物糖蛋白上的碳水化合物半乳糖-α，1，3-半乳糖糖基表位，异种反应天然抗体(xenograft nature antibody，XNA)均可识别。在人类和旧大陆灵长类动物中，由于编码半乳糖-α-1，3-半乳糖糖基表位的α-1，3半乳糖基转移酶基因存在缺陷，因此，体内始终含有高滴度的抗半乳糖-α-1，3-半乳糖糖基的天然抗体。②这种损伤的一个重要的介导因素是补体的激活，包括经典途径和替代途径。③补体调节蛋白在决定HAR的强度时扮演了重要的角色。

2．延迟性异种移植物排斥反应(DXR)  消耗和抑制异种移植受者的天然抗体及活化补体可以预防HAR的发生，但移植物在移植后数天到数周内仍可因延迟性异种移植物排斥反应而丧失功能。

目前认为，DXR主要是由体液免疫所介导的排斥反应，但细胞免疫也参与这一过程。其特点是供者器官移植物内皮细胞活化、宿主单核细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)的浸润及微血管内血栓形成。DXR早期可见灶性IgM、IgG和C₃的沉积，少量中性粒细胞和单核细胞浸润；进展期出现进行性的IgM、IgG和C₃的沉积，并出现大量单核细胞和NK细胞浸润，毛细血管内血小板聚集；后期出现弥散性血管内凝血、血栓形成、移植物梗死和间质出血。

与HAR相似，DXR也是以内皮细胞的激活和凝血级联反应激活为特征。但是这种激活不需要补体，而且发展相对较慢，使得内皮细胞有时间来进行新的蛋白质合成。这种迟发的内皮细胞的激活被称为Ⅱ型激活，而与HAR相关的激活被称为I型激活。非特异性效应细胞，如单核细胞、粒细胞和NK细胞，在DXR或AVR中起重要作用。细胞因子如干扰素γ(IFN-γ)、IL-1和TNF-α也参与了DXR。表面蛋白糖基化模式上的种属差异，很可能在激活NK细胞及其他参与天然免疫的细胞中起作用，XNA可以与浸润的单核细胞和NK细胞结合产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，损伤内皮细胞。

3．急性异种间细胞免疫排斥反应(ACXR)  ACXR在移植后数天至数月内发生，与T细胞、巨噬细胞和NK细胞有关。在异种器官移植研究中发现，尽管移植物从HAR和DXR中存活下来，依然会导致T细胞介导的细胞免疫排斥反应。

Lee等学者在猪到猴移植模型中发现，对DXR速度和强度进行抑制可以抑制ACXR。另外，在血管化异种器官移植(猪到人)细胞介导的排斥反应中，人NK细胞黏附到猪内皮细胞并且对溶解猪内皮细胞起着重要作用。

4．慢性异种间排斥反应(LXR)  LXR在移植后数月至数年内发生，类似于同种移植慢性排斥反应，但更快更强烈，其发病机制分为免疫作用和非免疫作用。免疫作用依赖于抗原抗体反应，与巨噬细胞和细胞因子(如血小板活化因子)等有关；非免疫作用不依赖抗原抗体反应，主要有移植器官功能减退、感染、抗排斥药物的毒副作用等。

(四)感染问题

1．跨物种感染  异种移植存在着传染疾病尤其是病毒性疾病的潜在危险。动物体携带的大多数微生物，对动物往往无害，但却可能会引发人类疾病。这一感染不仅波及接受异种组织和(或)器官的患者，还可能通过该移植受者在人群中广为传播，从而演变成为一种新型的人类疾病。

病毒感染是器官移植的主要并发症，而动物供体组织和(或)器官则提供了新的感染源。目前已知大约有150多种感染性病毒可以从动物传染给人。人类在进化过程中没有发展出抵御动物病毒感染的免疫机制，一旦跨物种病毒感染发生，就有可能引起一种人类新疾病的全球流行。如艾滋病病毒(HIV)就是反转录病毒，在猴体内无害，而到了人体内就变得致命并引起大流行；严重急性呼吸道综合征(SARS)病毒也来自于动物。类似的情况还可能发生在其他人类未知的动物身上。甚至有人提出，异种器官移植用于临床的主要障碍，并不在于免疫排斥反应，而是种间病原体感染和传播的可能性。

为了降低或避免跨物种感染的发生，欧美一些国家开始制定了法律法规来规范异种移植的研究和临床应用。如美国颁布了《美国异种移植传染性疾病问题的指南要点》，瑞士在2001年7月也颁布了新的规定，允许有条件地将动物细胞、组织和器官移植于人体，但严禁向人体移植灵长类动物器官，因为人类与灵长类动物遗传物质非常接近，移植后感染病毒的风险较大。

2．猪内源性反转录病毒(PERV)  在所有已知的猪病毒中，PERV引起了人们最大的关注。

PERV是指以前病毒DNA形式整合存在于猪源宿主细胞基因组中，并随细胞染色体的复制而复制的一类反转录病毒，具有囊膜结构。移植动物器官后，这种内源性反转录病毒会从动物组织和(或)器官细胞中释放出来，进而感染人源细胞，整合到人类细胞的遗传物质，导致人类遗传物质的改变，从而增加罹患肿瘤的危险。尽管无特定病原体(SPF)饲养条件以及病原学检测技术能够使大多数病毒在异种移植前被彻底消除，但是这种反转录病毒却无法根除。

迄今为止的研究发现，所有的家养猪基因组中均含有PERV，PERV mRNA能自发地在所有猪源细胞、组织和器官包括造血细胞、内皮细胞、胰腺、胸腺、肝脏、肾脏、心脏和肺脏中进行表达。

鉴于从猪肾细胞系(PK15)、促有丝分裂原活化的猪外周血单个核细胞(PBMC)、猪主动脉内皮细胞(PAEC)中释放出来的PERV在体外能感染人源细胞，进而引起了人们对PERV在异种移植时的极大担忧。因为在人体内，尤其在异种移植的情况下，人源细胞与猪源细胞长期紧密接触和(或)免疫抑制剂的应用和(或)抗半乳糖-α-1，3半乳糖糖基表位抗体和补体降低或去除，存在感染性疾病暴发的风险。若PERV在移植受者体内大量复制，则使其导致严重疾病的可能性大大增加。

令人欣喜的是，1999年《科学》发表的一份联合调查称，160名曾经接受过猪活体组织移植的患者，无一例检测到PERV的感染。这一报道使得人们认为现实的情况不如当初估计的那么严重，但异种移植引起人兽共患病的危险性和PERV的潜在安全性仍然没有完全排除。