昆明动物所揭示帕金森病和阿尔茨海默病共同的NRF2/MAFF调节机制
2017年03月03日
来源:昆明动物研究所
作者:昆明动物研究所
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摘要:神经退行性疾病是老年人最常见的疾病之一,其中两个典型代表是帕金森病 (Parkinson's disease(PD)) 和阿尔茨海默综合症 (Alzheimer’s disease (AD)。PD 和 AD 分别为两种不同类型的疾病。
神经退行性疾病是老年人最常见的疾病之一,其中两个典型代表是帕金森病 (Parkinson's disease(PD)) 和阿尔茨海默综合症 (Alzheimer’s disease (AD)。PD 和 AD 分别为两种不同类型的疾病。
然而,越来越多的研究发现,PD 和 AD 有许多相似的特征。例如,PD 和 AD 都是与年龄相关的疾病;(2) PD 和 AD 都有 5%-10% 常染色体显性遗传;(3) PD 和 AD 都有蛋白质聚合和包涵体形成的异常磷酸化的骨架;(4) PD 和 AD 都显示线粒体功能障碍和氧化应激;(5) 一些 PD 患者后期也患有痴呆。
为进一步探究 PD 和 AD 这些共同的特征背后的分子机理,中国科学院昆明动物研究所黄京飞课题组在 NCBI-GEO 和 ArrayExpress 数据库中筛选了 9 组 PD 相关的人类的基因芯片表达数据集和 7 组 AD 相关的数据集进行荟萃分析。
分析结果表明 PD 和 AD 都在突出囊泡循环 (synaptic vesicle cycle)、氨基丁酸能相关的突触 (GABAergic synapses)、吞噬体 (phagosomes)、氧化磷酸化 (oxidative phosphorylation) 和三羧酸循环 (TCA cycle) 代谢通路上有损伤,但是 AD 在每个通路上富集的基因更多。
进一步研究发现 AD 和 PD 中共有 54 个相同的差异基因,其中 31 个下调基因上游序列都含有 NRF2 结合并调控的抗氧化应激区域 (antioxidant response element (ARE))。NRF2 是一个转录调控因子,在细胞处于氧化应激状态下,NRF2 通过识别并结合到包含 ARE 序列基因的启动子上,调控这些抗氧化应激的基因表达,保护细胞免受氧化应激损伤。NRF2 的转录调控作用与小 MAFs 的表达量相关,过量表达的小 MAFs 能够抑制 NRF2 的转录调控作用。
该研究发现,在 AD 和 PD 中尽管 NRF2 表达上调,31 个包含 ARE 区域并由 NRF2 调控的靶基因却是下调的。进一步研究发现 MAFF 表达量几乎是 NRF2 的 2 倍而且 MAFF 和 31 个基因呈负相关。因此,研究结果表明 MAFF 在 PD 和 AD 疾病中与 NRF2 的转录调控作用失调密切相关。
该研究成果在线发表于 Journal of Alzheimer’s Disease。黄京飞课题组的博士生王倩、研究生李文兴是该论文的共同第一作者。副研究员李功华和研究员黄京飞是论文的共同通讯作者。该工作得到了 National Basic Research Program of China (Grant No. 2013CB835100) 的基金资助。
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