2017年4月17日 生物谷BIOON/---近年来大量的研究表明肠道微生物对于机体健康的维持具有重要的作用，包括营养的摄取，免疫系统的正常功能以及代谢稳态的维持。作为基础医学最热门的领域之一，肠道微生物与人体健康之间的关系的研究也层出不穷。在此，我们简要梳理一下近一段时间来有关这一领域的研究进展，希望大家喜欢！

1. Science子刊：惊人发现！肠道细菌或可改变肠道和大脑的功能

DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf6397

日前，一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自麦克马斯特大学的研究人员通过研究发现，肠道中的细菌或许能够影响肠道易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者机体肠道和行为的症状，相关研究或为研究人员开发微生物定向疗法提供了新的思路和见解。

肠道易激综合征是一种常见的胃肠道疾病，其会影响机体的大肠组织，而患者也会遭受腹痛以及排便习惯的改变，比如腹泻和便秘等，通常患者还会伴随出现慢性焦虑和抑郁症等，当前的疗法目的就是改善患者的症状，但患者的病因并不清楚，所以这些疗法的疗效显得非常有限。

本文研究中研究人员希望通过研究能够深入阐明是否发生腹泻的IBS患者机体的粪便微生物能够影响受体小鼠机体的肠道和大脑功能，利用粪便移植，研究人员就将IBS患者（焦虑或者非焦虑患者）机体的微生物群落转移到了无菌小鼠机体中，随后研究者发现，相比接受健康个体微生物的小鼠而言，接受IBS患者机体中微生物的小鼠慢慢会表现出肠道功能和行为的改变。

研究人员发现，通过粪便移植所影响的小鼠的疾病情况包括胃肠道症状、肠屏障功能障碍低度炎症以及焦虑样行为等。文章第一作者Giada De Palma说道，这是一项标志性研究，因为其超越了一种简单的关联性研究，而且本文研究发现了肠道微生物的改变会同时影响IBS患者机体肠道和行为的反应。

同时，本文研究也为研究人员开发靶向作用肠道微生物的新型疗法，以及寻找诊断IBS的生物标志物提供了新的线索；研究者总结道，本文研究或许提出了一种可能性，即包括益生菌疗法等微生物定向疗法或许能够有效治疗患者的肠道症状，同时也能够有效缓解IBS患者的疾病表现。更有意思的是，研究者还发现，肠道中的微生物或许还能够影响大脑的功能，这就表明，肠道微生物或许在多种脑部障碍的发生过程中扮演着重要角色，比如焦虑、自闭症、帕金森疾病以及多发性硬化症等疾病。

2. AJCN：过敏症来袭怎么办？新型益生菌组合疗法显神效

doi: 10.3945/ajcn.116.140012.

当进入过敏季节我们可能并不太会拿出手帕或者打喷嚏来预防过敏，日前，一项刊登在国际杂志The American Journal of Clinical Nutrition上的研究报告中，来自佛罗里达大学的研究人员通过研究发现，一种益生菌组合或许能够帮助减轻花粉症的症状。

很多研究都发现，益生菌能够帮助调节机体应对过敏症的免疫反应，但并不是所有的益生菌都能够带来帮助。研究者Jennifer Dennis表示，并不是所有益生菌都能够帮助抵御过敏症，如今我们知道，一种由乳酸杆菌和双歧杆菌组成的益生菌组合能够帮助维持机体消化系统和部分免疫系统的健康，于是我们就推测是否这种益生菌组合也能够通过增加机体调节性T细胞的比例来发挥作用，从而增加机体抵御花粉症的耐受性。

文章中，研究人员招募了173名健康成年人进行研究，研究对象都表示经历过季节性过敏，研究人员将研究对照随机分为两组，一组接受益生菌组合疗法，另外一组服用安慰剂，在为期8周的研究过程中，每周研究对象都会通过在线调查来反应机体的不适程度。随后研究人员对参与者粪便样本中的DNA进行分析来确定其机体中肠道细菌的改变情况，因为益生菌能够将有益菌输送到肠道组织中，DNA检测结果表明益生菌成功进入到了参与者机体的肠道中。

随后研究人员在春季过敏高峰时进行了相关实验，相比安慰机组研究对象而言，摄入益生菌治疗的研究对象表示其生活质量得到了改善，比如益生菌组个体遭受的花粉症相关的鼻腔症状明显减轻了；研究者指出，本文研究并不包括哪些严重过敏症患者，但益生菌组合或许对于治疗温和型的季节性过敏也具有一定的临床益处。

据其它研究报告显示，季节性过敏反应能够降低人们工作和学习的质量以及影响个体的睡眠质量，同时还会诱发个体压力以及困窘状态；当前的过敏症疗法往往会带来一定的副作用，比如口干、嗜睡等，因此后期研究人员希望通过更为深入的研究来开发新型有效的疗法治疗个体的季节性过敏症。

3. Movement Disord：帕金森症与肠道微生物之间的关系

DOI: 10.1002/mds.26942

最近，研究者们找到额外的证据表明帕金森症与肠道微生物之间的关系。

这些发现能够帮助我们通过检查肠道微生物的变化预测帕金森症的发病风险，而且能够通过人为调整肠道微生物种群结构起到治疗帕金森症的效果。

帕金森病的主要症状包括颤抖以及丧失精细调控能力，晚期有可能导致痴呆，行走困难以及慢性抑郁等等。

大部分关于帕金森病的研究都以大脑为主，这是由于该疾病的主要病因是大脑中负责反馈调节与组织运动的"黑质"中的细胞死亡导致的。

然而，最近科学家们渐渐从神经系统向肠道微生物转移，并且发现了帕金森患者与正常人肠道中微生物种群结构存在显著性差异。如今，来自阿拉巴马大学伯明翰分校的研究者们又找到了新的证据证明这一观点的正确性。

研究者们通过分析197名帕金森症患者肠道微生物样本，并且将其与130名健康人的样本进行了比较。结果显示，患者与健康人的微生物不仅存在数量与类型上的显著差别。而且它们在对药物的代谢方面也存在一定区别。

我们消化系统中的微生物对于降解外源性物质具有重要的作用，其中不仅包含用于治疗帕金森症的药物，而且包括很多环境中的化学物质，例如杀虫剂与除草剂等。

由于农业工作者相比其他人群患帕金森症的风险更高，有可能他们肠道内的微生物已经首当其冲地受到了影响。

"一方面，药物的使用会改变患者体内原有的微生物结构，使得新的一些健康问题的产生；另外一方面，不同的人由于体内微生物结构的不同，他们在对相同药物的代谢上也会出现差异"

由于目前还有很多问题不清楚，因此难以确定微生物种群的变化究竟是帕金森症的原因还是结果。

不过，这一相关性的阐明能够帮助我们在这一领域的研究更加的深入。

4. Nat Immunol："好"细菌是解决炎症性肠病的潜在方法

DOI: 10.1038/ni.3690

根据美国北卡罗莱纳大学的一项最新研究，有益细菌或许是帮助逆转炎症性肠病中肠道炎症的关键。研究人员在这篇发表在国际学术期刊Natue Immunology上的新文章中介绍了缺少一种叫做NLRP12的炎症抑制因子如何导致炎症失控。

炎症会搅乱肠道菌群的平衡，研究人员发现在缺少了NLRP12的临床前研究模型中，某些特定类型的有害细菌的丰度更高而有益细菌相对较少，这会导致炎症的进一步加剧。

但是研究人员还发现将一种正常生长在肠道中的有益细菌添加回去可以帮助终止上述恶性循环，表明这可能是治疗炎症性肠病的一种新方法。

克罗恩病和溃疡性结肠炎是两种最常见的炎症性肠病，在美国有大约160万人受到影响。患有这两种炎症性肠病的病人发展为结直肠癌的风险也会更高。

研究人员发现NLRP12这种蛋白分子在调节这些疾病的炎症方面有重要作用。之前研究发现NLRP12能够抑制炎症信号阻止过激的炎症应答出现。但是一项分析表明患有溃疡性结肠炎的病人其体内NLRP12的表达水平低于与他们匹配的未患病的双胞胎兄弟姐妹。除此之外，缺失了这种蛋白的小鼠模型也会在结肠中出现更高水平的炎症。

缺失了这种蛋白以后，肠道细菌的类型也会发生改变，表明这种蛋白在保持肠道菌群稳定防止炎症方面有重要作用。研究人员发现类似Lachnospiraceae这样的保护性细菌相对更少，而Erysipelotrichaceae等促进炎症的细菌相对更多。患有炎症性肠病的病人也存在类似的细菌组成。

"NLRP12是免疫系统的一个检查点，能够检查炎症水平，如果缺少了这种蛋白，就会出现严重的肠道炎症，促进炎症性肠病。这不仅是NLRP12本身的作用还包括其与肠道细菌之间的相互作用。"文章作者Liang Chen这样说道。

研究人员发现添加有益细菌或靶向炎症信号可以逆转不良循环。他们认为他们的研究发现或有助于开发治疗方法，治疗因NLRP12表达下降导致的炎症性肠病。

5. Nature发现肠道微生物新功能--分解最复杂的糖类！

DOI: 10.1038/nature21725

最新研究发现了人体肠道微生物的新功能，将有助于开发改善健康和福利的新药物。

研究人员已经发现来自人体肠道的单一微生物具有降解我们饮食中最复杂的碳水化合物的能力。这是类似的第一个发现，有可能在将来某天用于鉴定能够促进人体健康的新型益生菌产品。这项由英国纽卡斯尔大学细胞与分子生物科学研究所的Harry Gilbert教授领导的研究团队完成的最新研究昨日发表在Nature上。

人体肠道中的微生物对人体健康和生理有重要影响，因为它们能够帮助降解食物中我们不能消化的物质，如淀粉和纤维。而肠道微生物最主要的营养来源就是我们饮食中不能代谢的碳水化合物。其中最复杂的碳水化合物就是植物多糖-鼠李半乳糖醛酸聚糖 II（RG-II），这种物质在红酒中含量较高。

此前研究认为只有成群的细菌能够代谢和破坏RG-II，然而这项研究却发现肠道中单一的微生物也能够完成这个任务。

Gilbert教授说道："我们的研究报道了机体中完成的这个过程的高度复杂性。这迈出了明白人体肠道微生物工作方式的激动人心的一步，对未来研究有重要影响。"

这个国际团队发现RG-II能够通过一种叫做糖苷水解酶的细菌酶被代谢，它可以靶向分解大肠中复杂的碳水化合物。

能够代谢RG-II的细菌含有几个编码一种此前未知功能的蛋白质的基因。研究人员发现了这些基因中的7个基因可以产生糖苷水解酶（能够分解将糖连接成多糖的糖苷键），从而促进了RG-II的分解。

这七个酶中的每一个都是一个新的酶家族的基本成员，其中三个可以破坏糖苷键，而糖苷键在此前被认为对生物学攻击不敏感，因此这些酶表现出了新的催化功能。

Gilbert教授说道："这项研究具有应用潜力，因为明白这些高度复杂的碳水化合物如何被机体利用将为我们提供机会开发新一代的可以提高人体健康的益生菌产品。这个领域还有更令人激动的工作需要完成。完全明白复杂碳水化合物被肠道微生物利用的机制和药物有关系，因为这些微生物群体对人体健康有重要影响。"

6. Sci Rep：试验用小鼠过于"干净"，可能会影响医学试验结果

doi:10.1038/srep44999

研究者们最近发现，试验用的小鼠由于生活在过于干净的环境中，因此在免疫学相关的研究中经常会得出令人困扰的结果。

对于人类来说，我们的免疫系统长期暴露在多种多样的病原微生物的环境中。利用这一特点，我们发明了疫苗，而且还进一步揭示了微生物对人类健康的影响。

同样的，小鼠的免疫系统也受到了肠道微生物的影响，来自西南医学中心的研究者们最近就这一问题进行了深入研究。

"近年来，小鼠水平的研究为我们扩展生物医学领域的见识提供了很多信息"，免疫学家Tiffany Reese与Lili Tao写道："尽管我们通过小鼠水平的研究极大地加深了对免疫系统的理解，但小鼠模型还是存在很多问题"。

主要原因是小鼠饲养环境太过于清洁。长期缺少微生物的侵染。（也就是所谓的SPF级别）。

SPF小鼠与自然界中的同类相比微生物组差异很大，这以特点会导致很多有关免疫系统的研究结果变得不可信。如果我们贸然将小鼠试验结果应用于人体试验，那么将会产生极大的差错，因为人类并不是像小鼠那样生活在SPF级别的环境中。

研究者们强调，目前的综述性文章涉及到了很多小鼠水平的研究，虽然没有呼吁停止SPF小鼠培养的建议，但作者们往往呼吁我们应该适当地将小鼠暴露于更多的微生物环境中。

最近一项由英国的科学家们作出的研究表示，即使是拿取小鼠的方式也会影响最终的行为学检测结果。因此，作者们认为，最佳的避免人为因素干扰的方法是通过管道进行拿取。

到目前为止，完全停止试验用小鼠进行的相关研究看上去并不太现实，但我们至少要明白科学家们正在做这方面的努力。

7. BJN：特殊益生菌或能明显降低孕期糖尿病的风险

DOI: 10.1017/S0007114517000289

近日，来自奥塔哥大学的研究人员通过研究发现，一种本土天然的益生菌或能够降低女性妊娠糖尿病的风险，同时还会降低个体的空腹血糖水平，相关研究刊登于国际杂志British Journal of Nutrition上，由新西兰健康研究委员会提供资助。

这种名为鼠李糖乳杆菌HN001(Lactobacillus rhamnosus HN001)的益生菌由恒天然集团（Fonterra）制造，HN001能够用来制造发酵的乳制品，比如酸乳酪；文章中，研究人员让194名孕早期的女性摄入含有HN001的胶囊，同时让另外200名孕早期女性摄入安慰剂，随后在女性怀孕24-30周时评估个体的妊娠糖尿病水平。

研究者Julian Crane说道，根据当前新西兰对妊娠糖尿病的界定，我们发现在安慰剂治疗组中有6.5%的女性患上了妊娠糖尿病，而益生菌治疗组种仅有2.1%的女性患上了妊娠糖尿病，患者比例下降乐68%。而且研究者还发现，益生菌HN001所产生的效应在老年女性和此前患有妊娠糖尿病的女性中表现尤为明显。

相比安慰剂组而言，摄入益生菌HN001后也能够明显降低研究组女性机体中的空腹血糖水平。这项研究让研究人员非常激动，研究结果表明，益生菌HN001或许能同以某种方式同正常的肠道细菌发生相互作用从而降低孕期女性机体的葡萄糖水平；此前研究人员也通过研究发现，相同的益生菌对机体免疫系统也会产生相应的保护效应，同时还会降低个体婴儿期50%患湿疹的风险。

研究者Crane教授说道，下一步他们将会深入研究调查益生菌是否会降低普通人群患糖尿病的风险；如今研究者们已经获得了新西兰健康研究委员会的资助，他们希望后期能够通过更多研究来利用这种益生菌结合益生元来观察是否其能够有效抑制成年人前驱糖尿病的进展。

8. Science：一种看似无害的肠道病毒能够触发食物过敏症产生

doi:10.1126/science.aan1500

呼肠孤病毒（reovirus）是一种常见而又无害的病毒。在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学和匹兹堡大学医学院的研究人员发现呼肠孤病毒感染能够触发免疫系统对麸质作出反应，从而导致乳糜泻（celiac disease，也称作脂泻病，或麸质过敏症）产生。相关研究结果发表在2017年4月7日的Science期刊上，论文标题为"Reovirus infection triggers inflammatory responses to dietary antigens and development of celiac disease"。

这项研究进一步提示着病毒参与乳糜泻和1型糖尿病等自身免疫疾病的产生，并且使得疫苗可能有朝一日被用来治疗这些疾病成为可能。

论文共同通信作者、芝加哥大学乳糜泻中心研究主任、医学系研究副主席、医学与儿科系教授Bana Jabri博士说，"这项研究清晰地证实一种临床上不会产生症状的病毒仍然能够对免疫系统使坏，为自身免疫疾病（特别是乳糜泻）产生铺平道路。然而，这种特定的病毒、它的基因、它与宿主之间的相互作用和宿主的健康状态也都很重要。"

在美国，乳糜泻的发病率为1/133。但是人们认为仅17%的人被诊断出来。它是由对麸质作出不合适的免疫反应导致的，因而是一种食物过敏症。麸质是一种在小麦、黑麦和大麦中发现的蛋白，会破坏小肠的内壁。当前没有治愈乳糜泻的方法，而且唯一有效的疗法是吃不含麸质的食物。

麸质是一种饮食蛋白，天然地很难消化，因而比其他蛋白更可能与免疫系统发生相互作用，即便在没有患上乳糜泻的人体内，也是如此。然而，对麸质产生炎性免疫反应的工作机制仍然未得到很好的理解。2011年，在一项发表在Nature期刊上的研究（Nature, doi:10.1038/nature09849）中，Jabri实验室报道在乳糜泻病人的肠道内壁中上调表达的细胞因子IL-15能够破除麸质的口服耐受性。然而，并不是所有的乳糜泻病人都过量表达IL-15。

通过与来自匹兹堡大学医学院儿科主任Terence Dermody博士合作，当前的这项研究证实肠道病毒能够诱导免疫系统对麸质作出过度反应，触发乳糜泻产生。利用两种不同的呼肠孤病毒毒株，这些研究人员展示了病毒间的遗传差异如何能够改变它们如何与免疫系统相互作用。这两种呼肠孤病毒毒株诱导保护性免疫力，并不导致明显的疾病。然而，当感染小鼠时，一种常见的人呼肠孤病毒毒株触发炎性免疫反应和麸质的口服耐受性丧失，而另一种存在遗传差异的人呼肠孤病毒毒株并不会如此。

Dermody说，"我们研究了呼肠孤病毒一段时间，我们吃惊地发现呼肠孤病毒与乳糜泻存在潜在的关联。如今，我们准备精确地确定负责诱导自身免疫疾病产生的病毒因子。"

这项研究也发现乳糜泻病人要比没有患这种疾病的人具有更高水平抗呼肠孤病毒抗体。具有高水平的抗呼肠孤病毒抗体的乳糜泻病人也具有更高水平的IRF1基因表达。IRF1是一种在 麸质的口服耐受性丧失中发挥着关键作用的转录调节物。这提示着呼肠孤病毒感染能够给免疫系统留下一种永久的标志，从而为随后对麸质作出自身免疫反应铺平道路。

这项研究提示着呼肠孤病毒感染可能是患上乳糜泻的一种关键的起始事件。具有不成熟免疫系统的儿童更容易遭受病毒感染，因此对那些在遗传上易患上乳糜泻的儿童而言，呼肠孤病毒感染与首次接触麸质相结合可能为患上乳糜泻创造合适的条件。

Jabri说，"在生命的头几年，儿童的免疫系统仍然是不成熟的，因此对具有特定的遗传背景的儿童而言，在这时感染上一种特定的病毒能够产生长期的结果。这就是我们为何认为一旦我们开展更多的研究，我们想要考虑具有较高风险患上乳糜泻的儿童是否应当接种疫苗。"

9. Cell Host & Microbe：重大发现！肠道微生物或可诱发机体老化相关的炎症发生

DOI: 10.1016/j.chom.2017.03.002.

随着年龄增长，机体炎症水平会不断增加，而且炎症也会成为老年人死亡的重要风险因子，但其背后的原因研究人员并不清楚；近日一项刊登在国际杂志Cell Host & Microbe上的研究报告中，来自麦克马斯特大学等机构的研究人员通过对小鼠进行研究发现，肠道微生物或许是机体老化相关炎症和过早死亡的罪魁祸首之一，老年小鼠机体中肠道微生物的失衡或许会促进肠道组织易于泄漏，从而释放细菌产物来诱发炎症，并且损伤机体的免疫功能。

研究者Dawn Bowdish表示，迄今为止，我们能够降低老化相关炎症的做法就是健康饮食、锻炼并且竭尽所能控制慢性炎症状况的发生；我们希望未来能够利用药物或者益生菌来增加肠道的保护性屏障，来固定微生物的栖息地并且降低老化相关的炎症表现。机体老化和血液及组织中肿瘤坏死因子（TNF）及其它促炎性细胞因子水平的增加直接相关，具有高水平炎性分子的个体往往更易于身体脆弱、经常住院以及独立性较差，同时这些个体更易于患特殊类型的感染，而且也更易于引发一些慢性疾病的发生，比如痴呆症和心血管疾病，当然这些个体的死亡率也较高。

有些研究人员认为，老化相关的炎性或许是免疫细胞累积的磨损所有发的，而其它研究者则表示，这种炎性表现或许是机体免疫细胞应对慢性病毒感染所有发的；但支持这些假设的研究证据却非常缺乏，而且目前研究人员也并不是非常清楚诱发老化相关炎症的分子机制。因此本文研究中，研究者Bowdish和其同事就在无菌的环境中培育小鼠，并且将这种小鼠同常规环境中培养的小鼠进行对比研究。

研究结果表明，相比常规环境培育的小鼠而言，无菌小鼠并不会表现出老化相关的肠道通透性增加、细菌产物水平的增加，以及血液中促炎性细胞因子水平的增加；此外，很大一部分比例的无菌小鼠都能够存活到600天，而且来自老年无菌小鼠机体中的巨噬细胞还能够继续维持其机体的抗菌活性，综上所示，相关研究结果就表明，肠道微生物组中老化相关的改变会削弱肠道屏障的功能，诱发细菌产物释放并且促进炎症发生、损伤机体免疫功能同时降低寿命。

其它实验结果则表明，炎症和机体微生物组之间的关系是双向的，在TNF缺失的小鼠中，小鼠会受到保护免于炎症，但研究者并未观察到这类小鼠肠道微生物组成会发生老化相关的改变，此外，目前获批用于人类治疗的抗TNF疗法就能够逆转机体微生物组所发生的老化相关的改变。Bowdish说道，我们推测，如果我们能够降低炎症表现，那么或许就能够改善机体免疫功能，而如果能够改善免疫功能，那么我们就能够维持一种培育健康肠道菌群的能力，但目前我们还并不确定；当然研究者认为，靶向作用老化相关的炎症或许能够改善机体免疫系统健康，而且目前他们正在调查是否能够对市场上正在使用的药物进行重新定向来开发新型的治疗性策略。

未来研究中，研究者Bowdish及同事将会通过更为深入的研究来鉴别出能够随着机体老化维持肠道健康及完整性的优良细菌，而且研究人员还希望通过研究理解机体微生物群落发生改变的时间以便可以及时采取策略来改变机体的免疫功能。本文研究结果或能帮助研究人员开发出新型疗法来通过操控机体微生物组改善肠道健康，并且降低老化相关的炎症表现；由于老化相关的炎症和不健康老化的多个方面直接相关，因此研究人员认为，上述新型策略的开发或许能够在老化发生时有效维持机体健康和活力。

10. Nature：高亲和性IgA抵抗肠道微生物感染机制

doi:10.1038/nature22058

疫苗诱导的高亲和力的IgA能够通过中和细菌分泌的毒性因子起到清除肠道病原菌感染的作用。此外，IgA还能够通过破坏细菌与肠道组织的相互作用来完成这一使命。此前研究表明，IgA能够介导肠道病原菌发生交联反应，形成聚团的块状结构，这一效应对于抵抗沙门氏杆菌感染尤为重要。然而，介导这一反应的关键成分"凝集素"仅仅当细菌密度达到一定高度之后才会出现，而常见的肠道感染中，细菌的密度远远达不到这一要求。来自瑞士乌普萨拉大学的研究者们最近发现了一种全新的IgA介导细菌交联的机制：即IgA能够防止分裂完成的子代细菌不能完全分离。这一机制的揭示或许能够帮助我们开发出新型的抗微生物感染的疫苗。

首先，作者给小鼠接种了沙门氏菌疫苗，诱导其产生高强度的IgA，并给接种疫苗的小鼠进行了低密度沙门氏菌的感染。结果显示，IgA能够诱导细菌产生凝集反应，但这一现象并不依赖于凝集素的产生。由于此前的研究表明IgA对于细菌本身并没有毒性，因此作者怀疑IgA可能是通过别的机制引导了细菌的交联反应。

之后，作者发现高亲和力的IgA能够诱导沙门氏菌产生"受束缚"的分裂现象，进而出现"聚团"的情况。而这种被诱导改变的生长特性对于机体清除沙门氏菌的感染具有重要的作用。

最后，作者还在除沙门氏菌以外的其它细菌，例如大肠杆菌中发现了类似的效应。因此，他们认为这一现象能够帮助我们设计更为有效的抵抗肠道微生物感染的疫苗。