2017年5月2日，国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Nature Communications》杂志上在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院裴端卿和舒晓东团队的一篇研究论文，研究报道了关于调控人胚胎干细胞向肝系细胞分化的机理。研究成果为多能干细胞分化提供细胞生物学的机理，为解决干细胞在再生医学运用中打开一扇新门窗。与此同时，在统一体细胞重编程与干细胞分化这两个看似相反过程的机理研究中迈出一大步，促进细胞命运调控理论体系的建立。

 

 

如何大量获得具有特定功能的细胞如神经元、肝脏细胞及胰腺β细胞等是当前再生医学研究的重要课题之一，因为它们是细胞移植及体外人类器官构建的基础。科研人员结合体细胞重编程、定向分化或是转分化技术现在已经能够获得多种功能性细胞，但是，不同方法诱导效率不一，所获得的产物细胞的体内安全性、有效性不易评估。

 

早在2010年，裴端卿团队在研究中发现，细胞“逆转”过程是由间充质细胞状态转变到上皮细胞状态来驱动的，该过程被称为“MET”。随后，科研人员通过优化转化因子导入的顺序，发现在间充质转变到上皮细胞状态前还存在一个“上皮向间充质细胞”状态转换过程(该过程被称为“EMT”)，并证明这样的多次转换有利于提高重编程效率。这一发现与中国传统阴阳太极理念较一致，科研人员进一步推论，间充质细胞状态与上皮细胞状态之间的 多次相互转换机理具有一定的普遍性，可能在其它类型的细胞命运转换过程中也有重要作用。为此，课题组对体细胞重编程的逆过程---多能干细胞的定向分化过程，进行了系统分析，重点评估EMT/MET过程在肝系分化过程中的作用。

 

 

成熟肝脏细胞是典型的上皮细胞，可由其同属上皮细胞的人胚胎干细胞通过体外定向分化而获得。在上述研究中，科研人员发现这两种上皮细胞之间的命运转换需要经过一个间充质状态的中间阶段。在胚胎干细胞分化为定型内胚层阶段发生了EMT过程，而随后进一步的肝系分化成熟过程伴随着MET过程。

 

科研人员运用单细胞分析、CRISPR/Cas9介导的基因修饰等技术，初步阐明了调控上述细胞命运转换的分子机制：Activin A诱导人胚胎干细胞分泌EMT的诱导信号TGF-β，后者激活EMT转录因子SNAI1，从而激活胚胎干细胞的肝系分化过程。

 

EMT/MET调控重编程及分化过程中细胞命运转换的发现，为获得特定的功能性细胞提供了一个理论性框架，有望通过对EMT/MET过程的分析和调控，高效、同步地获得特定功能的细胞，同时，降低分化程度不足导致的潜在安全隐患(如成瘤性等)，从而满足再生医学研究对细胞的需求。

 

 

人胚胎干细胞肝系分化的过程

 

 

人胚胎干细胞肝系分化过程中EMT/MET相关基因的表达变化

 

A sequential EMT-MET mechanism drives the differentiation of human embryonic stem cells towards hepatocytes. Nature Communications 8, Article number: 15166 (2017) doi:10.1038/ncomms15166