1.链脲佐菌素诱导大鼠糖尿病肾病模型

(1)复制方法  切除wistar实验大鼠的右侧肾脏。2周后，经阴茎背静脉注射35mg/kg体重链脲佐菌素(STZ)，2d后，剪大鼠尾收集血液测定血糖高于2g/L，在整个实验过程中，大鼠的血糖一直处于稳定的、中度的高血糖状态。大鼠24h的蛋白尿4周就有显著性升高，并且随着时间的延续呈进行性升高的趋势。5个月时大鼠的尿量、平均动脉压和肾脏血管阻力、肾脏滤过分数都明显增加。肾脏病理检查表明，肾脏增生肥大，心脏和体重的比率、肾脏和体重的比率、肾小球硬化指标都明显增加。

(2)模型特点  注射较低剂量STZ的实验大鼠由于其切除了单侧肾脏，因此加快了糖尿病肾病的肾脏损害过程；又因为没有外源性胰岛素治疗，大鼠持续地暴露于中度的高血糖水平，所以加速了对肾脏的损害。

(3)比较医学  Ⅰ型糖尿病是严重危及人类健康的慢性疾病之一，且发病率还在不断上升，糖尿病性肾病则是导致终末期肾病的主要原因。目前，建立Ⅰ型糖尿病性肾病模型时为维持中高度高糖血症存在两个主要问题：一是肾损害发生相当缓慢；二是因使用STZ剂量较高而不得不使用外源性胰岛素来控制严重的代谢紊乱。本实验的模型能持续维持中度的高血糖水平，将有助于人类对糖尿病性肾病的研究。

2.高脂高糖饲料诱导兔糖尿病肾病模型

(1)复制方法  体重2kg左右的雄性新西兰兔，用含10％猪油和37％蔗糖的高脂高糖饲料喂养，每只动物每日约摄取75g饲料。在高脂高糖饲料喂养前及喂养过程中每隔一个月，从动物的耳动脉取禁食过夜空腹血作血脂、血糖、胰岛素测定。于喂养第4个月末处死动物之前，检测两组的体重、24h尿蛋白和肌酐清除率(CCr)，模型动物处死后测定其血浆及肾脏组织内一氧化氮浓度和一氧化氮合酶活力。同时采取模型动物的肾脏标本，经固定液固定后，作常规组织切片，HE染色，光镜下病理血观察。

(2)模型特点  模型动物喂养高脂高糖饲料1个月后，其血浆血糖、胰岛素测定值均明显高于喂养前，且随着喂养时间延长血浆血糖、胰岛素逐渐呈持续增高趋势；动物肾重/体重、尿蛋白、肌酐清除率、动脉血压均明显高于喂养前，与喂养前比较，模型动物无论血浆或肾组织中的NO水平、 NOS活力均明显升高。镜下病理组织学观察显示，模型动物肾皮质内肾小球系膜轻度增生，毛细血管直径大于系膜宽度，呈节段性分布；近髓质的肾小球系膜中度增生，系膜宽度大于毛细血管直径，呈团块状聚集或弥漫性分布，挤压毛细血管腔，有形成K-W结节及纤维蛋白帽的趋势。肾组织内肾小球系膜病理变化，呈渐进性加重趋势。

(3)比较医学  糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是临床上糖尿病患者常见的并发症之一，病理改变为肾小球硬化症，其发病机制主要与肾血流动力学异常和高血糖所致的醛糖还原酶C(PKC)的激活等因素有关。而糖尿病NO代谢异常所致内皮源性舒张功能紊乱与上述病因密切相关。本模型采用给新西兰兔喂养高糖高脂饲料的方法，可导致动物血糖及胰岛素持续增高，喂养1个月后模型动物平均血糖接近6.7mmol/L，3个月时大于6.7mmol/L。以往的研究表明，用链脲佐菌素(Streptozotosin, STZ)建立的大鼠糖尿病模型早期肾重/体重高于正常动物，实验性糖尿病早期肾脏体积及肾小球体积明显增大。本方法复制的模型，模型动物的肾重/体重比值、蛋白尿、NO水平和NOS活力增加，血糖、胰岛素升高；有尿蛋白，CCr明显高于正常，与STZ诱发的大鼠糖尿病模型相似，也属于早期糖尿病肾病。