图 1.YAP1 表达水平的变化影响整个 AD 基因表达调控网络

图 2.AlzData 数据库主页

近日，中国科学院昆明动物研究所姚永刚课题组的研究论文 A systematic integrated analysis of brain expression profiles reveals YAP1 and other prioritized hub genes as important upstream regulators in Alzheimer's disease 发表在 Alzheimer's & Dementia 杂志上。该研究利用整合分析的方法，总结了阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的脑组织基因表达谱及其遗传易感基因名录，并搭建了 AlzData (www.alzdata.org) 数据库，以促进 AD 研究领域相关数据的共享和利用。

AD(俗称老年痴呆) 是发生在老年前期与老年期的一种常见的神经退行性脑病，主要表现为认知和记忆功能逐渐丧失。其发病率随着年龄增长而显著增加。随着世界老龄化进程的加剧，全世界的 AD 患者数量急剧增长。在我国，AD 导致的社会经济负担日益沉重。除年龄外，AD 发病同时受遗传、环境和生活方式等影响，其中遗传因素是 AD 最重要的风险因子之一。前人通过连锁分析发现，早发家族型 AD 的风险基因 APP、PSEN1 和 PSEN2，而近期的大规模全基因组关联分析（genome-wide association studies, GWASs）则发现，约 20 个晚发散发型 AD 的遗传易感基因。AD 的遗传研究近年来取得了巨大进展，但遗传风险如何影响 AD 的发生发展，目前尚不完全清楚。

基因表达是一种介于基因型（genotype）和表型（phenotype）之间重要的中间表型。现有 GWAS 发现的疾病风险位点约 80% 都位于基因组非编码区，这些位点很可能是通过调控基因表达，影响机体正常的基因调控网络，进而影响疾病的发生发展。因此，对 AD 表达谱的研究，能够增加我们对于 AD 遗传变异与 AD 发生之间关联的理解，并有望发现新的生物学标记和潜在的治疗分子靶标。现有的 AD 表达谱分析，由于采用的数据收集分析平台差异、样本数大小不同等问题，得到的结果不尽相同。在姚永刚指导下，昆明动物所博士研究生徐敏和博士张登峰等对报道的 AD 脑组织表达谱数据进行了全面系统的整合分析，以探究 AD 发展过程中基因表达谱及调控网络的改变，寻找 AD 发生过程中起关键节点作用的上游调控因子。研究人员收集了目前为止最大的 AD 相关脑区表达数据集并进行整合分析，获得了稳健的 AD 差异表达基因集，构建了精细的 AD 调控网络。利用涵盖多个 AD 相关组学数据，如 GWAS 数据、大脑 eQTL 数据、蛋白 - 蛋白相互作用预测数据以及 AD 小鼠模型数据等，研究人员进一步开展了趋同功能基因组（convergent functional genomics, CFG）分析，筛选得到在 AD 调控网络中的核心基因，以及在疾病发生早期起关键调控节点作用的上游调控因子，如发现 Hippo 信号通路重要的转录共激活因子 YAP1。进一步功能实验表明，上游调控因子 YAP1 表达水平的变化，能够扰乱整个表达调控网络，从而促进 AD 的发生发展。该研究提示，在 AD 发病初期对上游调控因子进行干预，可能会是减缓或逆转 AD 发展的一种手段。同时，研究人员搭建了 AD 表达数据库 AlzData，将整合分析的结果全部展示，便于查询，以促进 AD 领域的数据共享与利用。

研究得到国家自然科学基金委、中科院脑功能联结图谱先导专项和中科院前沿重点研究项目的资助。

http://www.alzheimersanddementia.com/article/S1552-5260(17)33707-X/fulltext