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生物钟近期研究盘点
2017年10月10日
来源：生物探索
作者：生物探索
责任编辑：yjcadmin
摘要：雄鸡报晓，蜘蛛半夜结网，牵牛花在清晨开放，人类日出而作，日落而息……自然界所有生物的生命活动都存在节律现象，这就是我们常说的生物钟。今年，诺贝尔生理学或医学奖授予Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash 和 Michael W. Young，以表彰他们发现控制昼夜节律的分子机制。这让“生物节律”这一与我们日常生活息息相关的生理现象再次受到公众关注。生物钟如何产生？生物节律如何影响这我们的疾病健康、代谢甚至神经系统？在本文中，探索君带你一起认识生物钟……
生物钟是如何产生的？
在哺乳动物的大脑中有一个生物节律的起搏器，它位于下丘脑视交叉上核（SCN）。SCN就像一个总司令，根据自然界光-暗周期调控生理和活动节律，并能通过激素和神经信号调节外周生物钟。SCN 被切除之后，动物活动和进食规律将完全被打乱。
生物节律的产生及维持是一系列与生物钟相关的基因调控的结果。这些钟基因包括：BMAL，CLOCK，PER，CRY， REV-ERB-α，ROR-β等。其中，核心钟基因BMAL1-CLOCK形成的异二聚体与PER和CRY及一系列钟控基因（clock-controlled genes，CCGs）上的E-box元件结合，启动这些基因的转录。随着PER和CRY蛋白表达逐渐增多，它们将进入细胞核中，抑制异二聚体的作用。因此，细胞中 PER和 CRY 的蛋白合成开始减少。如此循环，使基因的转录水平呈现出24h的振荡周期。除这个负反馈环路之外，CLOCK和BMAL1蛋白质也调节核受体REV-ERB-α和ROR-β的表达，后者又可反过来抑制或激活BMAL1的转录。在SCN之外， CLOCK的同源物NPAS2也可与BMAL1形成异二聚体，调控钟控基因的表达。
两篇Cell共同揭秘：热量限制为何能延缓衰老——让你有一个“年轻”的生物钟
人们普遍认为，随着时间的推移，干细胞不再能区分昼夜循环，换句话说，它们丧失了生物节律，而这种损失促进了衰老进程。然而，事实并非如此。来自生物医学研究所（IRB巴塞罗那）、庞培法布拉大学（UPF西班牙）和加州大学欧文分校（US）的科学家们在今年8月发表于Cell上的两项研究中否定了这一假说。研究认为，在衰老过程中，干细胞继续表现出节律活动，但却重新编辑了它们的节律功能，而低热量饮食有助于维持生物节律的“年轻化”，这或许能解释为何限制热量能够延长寿命。
美国加州大学尔湾分校等研究单位在小鼠中的一项研究表明：在不正常的时间进食会破坏皮肤的生物钟，包括影响白天防止太阳有害紫外线的酶的效力。相关文章发表在今年8月的Cell Reportes上。所以喜欢太阳浴的人在晒太阳之前要避免吃夜宵。研究人员指出虽然还需要进一步研究，该研究结果发现人在深夜吃东西会更容易晒伤，造成如皮肤老化和皮肤癌症的长期影响。
在哺乳动物中，肝脏在代谢和清除毒素方面起着举足轻重的作用，当它们处于活动或进食时，肝脏达到最大的效率。来自瑞士日内瓦大学的生物学家，发现了这个器官适应摄食和禁食的周期，以及24小时内的昼夜交替。小鼠身上的研究显示，根据活动和休息的阶段不同，肝脏的大小在恢复到最初的大小之前几乎增加了一半尺寸。研究文章于5月4日发表在Cell上，该项研究描述了这种波动的细胞机制，当正常的生物节律被逆转时，这种波动就消失了。由于不同行业工作或私人习惯，我们生物钟会被打断，因此可能对我们的肝功能有重要的影响。
长久以来，人们一直认为下丘脑视交叉上核SCN是调节生物节律的总司令。SCN大约由20,000个神经元组成，它是哺乳动物的大脑中的生物节律起搏器。SCN根据自然界光-暗周期调控生理和活动节律，并能通过激素和神经信号调节外周生物钟。但是，今年3月发表于Current Biology上的一项研究表明，大脑中的星形胶质细胞可能与SCN神经元相互作用，影响着SCN的生物钟。
一旦外压或者基因突变导致细胞周期紊乱，细胞便容易失去控制而发生癌变。科学家们已经知道生物钟紊乱与肿瘤恶化速度密切相关。那么，如果修复癌细胞的生物钟，能否逆转癌变、延缓肿瘤发展呢？今年2月，来自于麦克吉尔大学的研究团队以患癌小鼠为模型，证实重塑癌细胞的生物钟，能够使其恢复正常。
当动物清醒及活动时，肌肉主要使用葡萄糖（碳水化合物）供能，而睡眠时则使用脂肪作为燃料。2016年12月，来自贝勒医学院等机构的一项研究表明，破坏这种自然循环，改变肌肉耗能偏好可能会导致糖尿病，但令人惊讶的是，同时也增强了运动耐力。这种耗能偏好的转变由一种名为蛋白脱乙酰酶3（HDAC3）的分子控制。这一发现意味着在恰当时间运动能更高效地减少体脂肪，但也出现了使用HDAC抑制剂禁药提升耐力运动的担忧。这项研究发表于Nature Medicine杂志上。
2016年12月，Cell杂志上的研究表明，与人类生物钟一样，肠道菌群的组成和活性也表现出昼夜节律。它们每天从肠道内膜的一处移动几微米到另一处，然后再回到原来的位置。从而使肠道组织暴露于不同的微生物及代谢产物中，影响着宿主动物的生物节律及器官功能。而破坏这些微生物的运动将对宿主健康造成影响。
生物钟调控着我们的生理节律，生物钟分子信号是如何转化为外部的放电活动的呢从而产生神经冲动的呢？2016年11月，来自阿拉巴马大学的研究人员通过糖原合成酶激酶-3（GSK3）将这两个系统联系起来，激活GSK3可通过调控持续性钠电（INaP）导致神经元兴奋。这项研究成果发表于近日的Nature Communications杂志上。
2016年9月，来自麦克吉尔大学的健康中心研究所的研究人员揭示了动物在睡前往往会摄水量激增的分子生物学机制——大脑生物钟刺激SCN释放血管加压素，后者作用于渴觉神经元从而引发我们在睡前几小时出现口渴的感觉。这项研究发表于9月28日的Nature杂志上。
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