1月31日，国际知名学术期刊 PNAS 在线发表了中科院上海生科院生化与细胞所李林研究组的最新研究成果。在这项工作中，李振斐和聂芬等人阐明了组蛋白H4第20位赖氨酸甲基转移酶SET8在Wnt信号通路激活过程中发挥的功能及其作用机制。

Wnt信号通路是生物早期发育过程中一个保守的信号通路。Wnt信号的紊乱会引发肿瘤等多种疾病的产生。糖蛋白Wnt与受体Frizzled和LRP5/6结合后，可以稳定细胞质内的b-catenin积累并进一步促进b-catenin入核，通过TCF4家族转录因子介导，开启下游基因的转录。多种转录因子和调节蛋白参与到了这一转录水平的调节过程中，提供了Wnt信号通路的细胞类型、发育时空等的精细调节。因此，对转录因子水平调节的探索一直是Wnt信号通路研究领域的一个热点，吸引了很多人的注意力。

组蛋白的甲基化在基因转录的过程中发挥了重要调控作用。但是组蛋白H4上唯一可以被甲基化修饰的赖氨酸位点，第20位赖氨酸，它的单甲基化修饰（H4K20me-1）与基因转录的关系一直存在争议。李林研究组的研究人员在研究中发现，Wnt信号被激活时，靶基因启动子区会出现H4K20me-1修饰的富集。该组蛋白修饰在靶基因启动子区随时间呈现出动态变化，变化趋势和b-catenin类似。负责催化形成H4K20me-1的组蛋白单甲基转移酶SET8在斑马鱼、小鼠和人的细胞中参与了Wnt信号通路激活的过程。Wnt信号通路激活时，在b-catenin帮助下，SET8能够与转录因子LEF1/TCF4结合，在靶基因的启动子区富集，进而对组蛋白进行单甲基化修饰。此外，在模式生物斑马鱼中，SET8可以协同Wnt信号通路调控斑马鱼胚胎的早期发育。通过这些研究，一方面使我们更全面地了解了Wnt信号通路的信号调节方式，另一方面提示了H4K20单甲基化这一表观遗传修饰事件的生物学功能，为后续的Wnt信号通路相关的生理和病理现象的研究提供了新思路和潜在的新靶标。这项工作作为Feature Article被PNAS期刊接受发表。

该研究课题获得国家科技部重大科学研究计划、国家自然科学基金委和上海市科委的经费资助。

原文出处：

PNAS   doi: 10.1073/pnas.1009353108

Histone H4 Lys 20 monomethylation by histone methylase SET8 mediates Wnt target gene activation

Zhenfei Li1, Fen Nie1, Sheng Wang, and Lin Li2

Abstract

Histone methylation has an important role in transcriptional regulation. However, unlike H3K4 and H3K9 methylation, the role of H4K20 monomethylation (H4K20me-1) in transcriptional regulation remains unclear. Here, we show that Wnt3a specifically stimulates H4K20 monomethylation at the T cell factor (TCF)-binding element through the histone methylase SET8. Additionally, SET8 is crucial for activation of the Wnt reporter gene and target genes in both mammalian cells and zebrafish. Furthermore, SET8 interacts with lymphoid enhancing factor-1 (LEF1)/TCF4 directly, and this interaction is regulated by Wnt3a. Therefore, we conclude that SET8 is a Wnt signaling mediator and is recruited by LEF1/TCF4 to regulate the transcription of Wnt-activated genes, possibly through H4K20 monomethylation at the target gene promoters. Our findings also indicate that H4K20me-1 is a marker for gene transcription activation, at least in canonical Wnt signaling.