一项新的研究显示，厄瓜多尔有一小群人几乎从来不会罹患糖尿病或癌症。 该报告分析了从一组独特的人群中所收集的23年的数据结果，这群差不多有100位有血缘关系的人是西班牙改宗者的后裔（这些人是为了避免西班牙宗教法庭的审判而皈依基督教的犹太人）。 这一大家族的成员的生长激素受体（或称GHR基因）发生了一种变异，这使得他们的生长受到抑制。 现在，Jaime Guevara-Aguirre, Valter Longo及其同事显示，这群厄瓜多尔人中的GHR突变与一种像面包酵母菌这样简单的生物中的基因变化十分相似，这种变化使得该酵母菌可以长寿而且对毒素具有抵抗力。 这些发现还暗示，抑制那些已经达到正常成年人身高者的生长激素受体也许可以防止多种因老龄化而罹患的疾病，其中包括癌症和糖尿病。 在23年中，这一厄瓜多尔家族的健康的详细情况一直受到仔细的跟踪。 从这一数据汇集中，研究人员显示，在这一小群人中，那些携带了GHR基因变异的个人几乎从来不会罹患癌症及糖尿病；而对照组成员（即这些人的没有这种突变的亲戚）则会有与那些厄瓜多尔的普通大众类似的癌症和糖尿病的发病率）。

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为了探索其究竟，研究人员对来自该家族成员血样本中的数千个基因进行了基因表达分析以查明他们不患癌症和糖尿病的分子学原因。 他们发现，那些有着GHR基因变异的家族成员的胰岛素样生长因子-1（或称IGF-1）的含量较低，而且他们的胰岛素浓度也较低，而其胰岛素敏感性则较高。 当处于应激状态下，他们的细胞趋向于自我销毁而非积累DNA的损害。 所有这些特征已知会促进较低等生物中的细胞的长寿。 尽管要证明IGF-1和胰岛素浓度的大幅减少是该厄瓜多尔家族不生癌症和糖尿病的原因是困难的，但这些发现与在如酵母菌、蠕虫和小鼠等低等生物中所观察到的结果是一致的。 在酵母菌种，生长基因的突变可保护其免受与老化有关的基因组的大破坏，而在胰岛素有关的信号转导通路中的基因突变可增加蠕虫的寿命并减少其体内异常细胞的增殖。 那些生长激素有缺陷的小鼠还显示了格外长的寿命，其与老化有关的基因突变和癌症的出现会延后。 然而。令人感到意外的是，这一特别人群中的个人实际上并不比其他的厄瓜多尔人活得更长，他们会在一定的时候死于其它（与老龄无关）的疾病。 这些发现证明，在模型生物中的与老龄化有关的研究可能会找到关键性的促进人类健康长寿生活的通路。

厄尔多尔内分泌学家Guevara-Aguirre

原文出处：

Sci Transl Med DOI: 10.1126/scitranslmed.3001845

Growth Hormone Receptor Deficiency Is Associated with a Major Reduction in Pro-Aging Signaling, Cancer, and Diabetes in Humans

Jaime Guevara-Aguirre1,*?, Priya Balasubramanian2,3,*, Marco Guevara-Aguirre1, Min Wei3, Federica Madia3, Chia-Wei Cheng3, David Hwang4, Alejandro Martin-Montalvo5,6, Jannette Saavedra1, Sue Ingles7, Rafael de Cabo5, Pinchas Cohen4 and Valter D. Longo2,3,8,?

Abstract

Mutations in growth signaling pathways extend life span, as well as protect against age-dependent DNA damage in yeast and decrease insulin resistance and cancer in mice. To test their effect in humans, we monitored for 22 years Ecuadorian individuals who carry mutations in the growth hormone receptor (GHR) gene that lead to severe GHR and IGF-1 (insulin-like growth factor–1) deficiencies. We combined this information with surveys to identify the cause and age of death for individuals in this community who died before this period. The individuals with GHR deficiency exhibited only one nonlethal malignancy and no cases of diabetes, in contrast to a prevalence of 17% for cancer and 5% for diabetes in control subjects. A possible explanation for the very low incidence of cancer was suggested by in vitro studies: Serum from subjects with GHR deficiency reduced DNA breaks but increased apoptosis in human mammary epithelial cells treated with hydrogen peroxide. Serum from GHR-deficient subjects also caused reduced expression of RAS, PKA (protein kinase A), and TOR (target of rapamycin) and up-regulation of SOD2 (superoxide dismutase 2) in treated cells, changes that promote cellular protection and life-span extension in model organisms. We also observed reduced insulin concentrations (1.4 μU/ml versus 4.4 μU/ml in unaffected relatives) and a very low HOMA-IR (homeostatic model assessment–insulin resistance) index (0.34 versus 0.96 in unaffected relatives) in individuals with GHR deficiency, indicating higher insulin sensitivity, which could explain the absence of diabetes in these subjects. These results provide evidence for a role of evolutionarily conserved pathways in the control of aging and disease burden in humans.