本周发表在《自然—遗传学》（Nature Genetics）杂志上的一篇研究论文称RNA药物开发商Santaris制药A/S公司，于近日成功地研发了一类基于微小锁核酸(locked nucleic acid,LNA)的化合物，并证实这些化合物能够抑制所有与疾病相关的microRNA。新研究为包括癌症、病毒感染、心血管和肌病等在内的多种疾病提供了一条新的有潜力的治疗途径。

Santaris制药A/S公司是一个旨在研究和开发mRNA 和 microRNA靶向性治疗的临床阶段生物制药公司。根据论文所述，Santaris制药A/S公司此次利用其专有的LNA药物平台开发的基于微小LNA的化合物实际上是一种8-mer LNA寡核苷酸。在体内试验中研究人员证实，利用这类具有高亲和力和靶向特异性的化合物可在功能上抑制大量组织中的单个microRNAs，以及全部microRNA家族而不会发生脱靶效应。

microRNA（miRNA）是一类天然存在的非编码RNA，在基因调控中扮演着重要角色。它们是高度保守的单链RNA（~22个核苷酸），从更长的发夹结构前体转录本中剪切而来。到目前为止已经报道了800多个人类miRNA，还有更多的在等待实验的验证。一系列研究表明miRNA参与了许多细胞内的过程，包括发育、分化、增殖、凋亡等，那么它们自然也与多种疾病的发病息息相关。

“我们利用基于微小LNA的化合物成功地抑制了疾病相关的microRNA家族，这一研究成果为我们开发出新型的microRNA靶向性药物开辟了新的途径，”Santaris制药A/S公司副总裁和科技总监Henrik ?rum博士说道：“我们拥有的多能LNA药物平台将帮助科学家们开发出新的治疗模式通过靶向microRNAs，全microRNA家族或mRNA从而实现多种疾病包括心脏血管代谢相关疾病、感染及炎症性疾病和癌症的治疗。”

这篇发表在《自然—遗传学》杂志上的论文是由Santaris制药A/S公司和冷泉港实验室的科学家们共同协作完成。在这一研究中，科学家们在体外培养的细胞中证实，这些基于微小LNA的化合物能够有效地抑制单个microRNAs以及全部microRNA家族，进而他们又在几种小鼠组织和一种乳腺癌模型小鼠中获得了与体外实验相同的结果。此外，研究结果还表明这些基于微小LNA的化合物无需复杂的传送载体，并能被小鼠极好地耐受。

原文出处：

Nature Genetics   doi:10.1038/ng.786

Silencing of microRNA families by seed-targeting tiny LNAs

Susanna Obad,1 Camila O dos Santos,2 Andreas Petri,1 Markus Heidenblad,1 Oliver Broom,1 Cristian Ruse,2 Cexiong Fu,2 Morten Lindow,1 Jan Stenvang,1 Ellen Marie Straarup,1 Henrik Frydenlund Hansen,1 Troels Koch,1 Darryl Pappin,2 Gregory J Hannon2 & Sakari Kauppinen1, 3

The challenge of understanding the widespread biological roles of animal microRNAs (miRNAs) has prompted the development of genetic and functional genomics technologies for miRNA loss-of-function studies. However, tools for exploring the functions of entire miRNA families are still limited. We developed a method that enables antagonism of miRNA function using seed-targeting 8-mer locked nucleic acid (LNA) oligonucleotides, termed tiny LNAs. Transfection of tiny LNAs into cells resulted in simultaneous inhibition of miRNAs within families sharing the same seed with concomitant upregulation of direct targets. In addition, systemically delivered, unconjugated tiny LNAs showed uptake in many normal tissues and in breast tumors in mice, coinciding with long-term miRNA silencing. Transcriptional and proteomic profiling suggested that tiny LNAs have negligible off-target effects, not significantly altering the output from mRNAs with perfect tiny LNA complementary sites. Considered together, these data support the utility of tiny LNAs in elucidating the functions of miRNA families in vivo.