新型疫苗突破传统艾滋病疫苗障碍
2011年12月14日
来源：生物通
作者：佚名
责任编辑：lwc
摘要：粘膜艾滋病疫苗的有效性受限于疫苗穿过上皮屏障的能力，近期来自马里兰大学，Jackon实验室的研究人员发表了题为“A neonatal Fc receptor-targeted mucosal vaccine strategy effectively induces HIV-1 antigen-specific immunity to genital infection”的文章，报道了他们研发的一种新型疫苗，这种疫苗能突破上皮细胞的屏障，保护小鼠免受艾滋病病毒的侵害，这项研究也许将能用于开发人类艾滋病疫苗，相关成果公布在Journal of Virology杂志上。
粘膜艾滋病疫苗的有效性受限于疫苗穿过上皮屏障的能力，近期来自马里兰大学，Jackon实验室的研究人员发表了题为“A neonatal Fc receptor-targeted mucosal vaccine strategy effectively induces HIV-1 antigen-specific immunity to genital infection”的文章，报道了他们研发的一种新型疫苗，这种疫苗能突破上皮细胞的屏障，保护小鼠免受艾滋病病毒的侵害，这项研究也许将能用于开发人类艾滋病疫苗，相关成果公布在Journal of Virology杂志上。
领导这项研究的是马里兰大学华裔科学家朱小平博士，朱小平研究组主要从事病毒分子免疫机制相关领域的研究，曾获得过许多这方面的新成果，发表PNAS，Nature Biotechnology等多篇文章。
目前全球有三千三百万人感染艾滋病病毒，其中美国占据约4%，我国的最新数据（截至2011年9月底）表明，艾滋病病毒感染者和病人42.9万例，其中病人16.4万例，死亡8.6万例。艾滋病病毒感染者虽然可以获得抗病毒治疗，但到目前为止，这还是一种无法治愈的疾病。因此尽快研发有效的疫苗，是预防艾滋病的重要手段。
I型艾滋病病毒感染主要是通过生殖器或者其它粘膜传染，从这里，这些病毒会快速的传播到远程粘膜处，以及全身淋巴组织中，因此当艾滋病I型病毒存在于粘膜中的时候是理想的靶标时间，可以防止其传播。但是粘膜上皮细胞的物理结构限制了疫苗蛋白，使之无法与免疫受体细胞，比如T细胞，B细胞等相互作用。
为了能使疫苗更有效的发挥作用，在这篇文章中，研究人员利用了一种称为新生儿Fc受体（Neonatal Fc receptor, FcRn）的免疫蛋白——这种受体是负责上皮细胞主动转运免疫球蛋白IgG的受体，在许多细胞和组织中都有表达，包括成体动物的粘膜上皮细胞。FcRn能结合到IgG中的Fc结构域上，并带着IgG穿过胎盘，或者肠道上皮细胞，帮助胎儿在发育出自己的免疫系统之前，抵抗病原的侵害。除此之外，FcRn还能通过上皮细胞，或者其它系统再循环IgG，延长IgG抗体的半衰期。
研究人员首先构想，将IgG Fc结合片段与HIV抗原融合在一个蛋白中，然后通过FcRn来传递穿过粘膜上皮细胞，到达抗原细胞，之前他们曾成功的将IgG Fc结合片段与一种疱疹病毒抗原联合在一起。
Gag-Fc融合蛋白
为了确定HIV-IgG融合蛋白是否能通过FcRn进行传递，并引发B细胞和T细胞针对HIV I型病毒的免疫反应，研究人员将HIV Gage上的p24蛋白，与IgG Fc重链融合在了一起，之后经鼻把蛋白加入到了C57BL/6 (B6) 小鼠体内。结果发现，这种融合蛋白确实能穿过鼻，肺部，以及气管的上皮细胞，而对照组（FcRn被敲除的小鼠）则不能穿过，这说明FcRn介导了传递过程。
接着研究人员又在小鼠上施用了复合了CpG位置富集免疫激活DNA的Gag-Fc融合蛋白，这又进一步提高了Gag特异性的血清，以及粘膜抗体的含量。这些结果表明Gag-Fc/CpG融合蛋白能诱发高强度的FcRn介导的B细胞应答，而且在引入了这种融合蛋白的小鼠脾脏中也发现，小鼠能产生比对照小鼠多10-15倍的IFNG CD4+ and CD8+ T细胞，这说明Gag-Fc/CpG融合蛋白免疫作用也能引发强烈的FcRn介导的，HIV T细胞应答。
远程免疫作用
除此之外，这项研究也证明这种FcRn介导的粘膜免疫作用也能引发远程的病毒保护作用——B6小鼠施用Gag-Fc蛋白四个星期之后，研究人员在其阴道加入了一种剧毒的牛痘病毒（rVV-Gag），结果发现比较于对照组，这些小鼠感染病毒率更低，子宫更小（也许是由于炎症，出血等情况减少），而且这些小鼠肺部纵隔淋巴结中也产生了更多的B细胞应答，其它相应的实验也证明了T细胞应答大量增加了。
长期持久的免疫作用
进一步的研究还证明了这种FcRn介导的粘膜免疫作用能产生长期持久的B细胞和T细胞免疫记忆，研究人员发现在施用Gag-Fc蛋白的4个月后，HIV Gage抗原重新刺激的B6小鼠能产生大量的长时间B细胞，以及骨髓浆细胞（分泌Gage特异性IgG抗体）记忆，而且体外HIV Gage抗体刺激这些小鼠的脾脏，也会产生比对照组多得多的CD4+ and CD8+ T细胞。除此之外，同样这些小鼠受到rVV-Gag抗体感染的也少于对照小鼠。
总而言之，这些实验结果表明，小鼠中经鼻加入的HIV Gage抗体与IgG Fc片段融合蛋白疫苗，能有效的通过FcRn传递，穿过粘膜上皮细胞，达到长时程的HIV Gag特异性B细胞和T细胞免疫基因，而且不仅是在感染的位置，在远程位置也有相同的作用。如果能在人类中研发相同作用的疫苗，这将是人类对抗艾滋病的一大利器。
FcRn如何
抗体的作用取决于其在血清的半衰期，IgG血清半衰期通过FcRn途径得以延长。由于小鼠和大鼠的FcRn与人类FcRn差异很大，因此要开发以IgG为基础的治疗方法受到限制，JAX的Derry Roopenian教授开发出了两个小鼠系，能避免这种限制：
B6.Cg-Fcgrttm1Dcr Tg(FCGRT)276Dcr (004919)
B6.129X1-Fcgrttm1Dcr/Dcr (003982)
领导这项研究的是马里兰大学华裔科学家朱小平博士，朱小平研究组主要从事病毒分子免疫机制相关领域的研究，曾获得过许多这方面的新成果，发表PNAS，Nature Biotechnology等多篇文章。
目前全球有三千三百万人感染艾滋病病毒，其中美国占据约4%，我国的最新数据（截至2011年9月底）表明，艾滋病病毒感染者和病人42.9万例，其中病人16.4万例，死亡8.6万例。艾滋病病毒感染者虽然可以获得抗病毒治疗，但到目前为止，这还是一种无法治愈的疾病。因此尽快研发有效的疫苗，是预防艾滋病的重要手段。
I型艾滋病病毒感染主要是通过生殖器或者其它粘膜传染，从这里，这些病毒会快速的传播到远程粘膜处，以及全身淋巴组织中，因此当艾滋病I型病毒存在于粘膜中的时候是理想的靶标时间，可以防止其传播。但是粘膜上皮细胞的物理结构限制了疫苗蛋白，使之无法与免疫受体细胞，比如T细胞，B细胞等相互作用。
为了能使疫苗更有效的发挥作用，在这篇文章中，研究人员利用了一种称为新生儿Fc受体（Neonatal Fc receptor, FcRn）的免疫蛋白——这种受体是负责上皮细胞主动转运免疫球蛋白IgG的受体，在许多细胞和组织中都有表达，包括成体动物的粘膜上皮细胞。FcRn能结合到IgG中的Fc结构域上，并带着IgG穿过胎盘，或者肠道上皮细胞，帮助胎儿在发育出自己的免疫系统之前，抵抗病原的侵害。除此之外，FcRn还能通过上皮细胞，或者其它系统再循环IgG，延长IgG抗体的半衰期。
研究人员首先构想，将IgG Fc结合片段与HIV抗原融合在一个蛋白中，然后通过FcRn来传递穿过粘膜上皮细胞，到达抗原细胞，之前他们曾成功的将IgG Fc结合片段与一种疱疹病毒抗原联合在一起。
Gag-Fc融合蛋白
为了确定HIV-IgG融合蛋白是否能通过FcRn进行传递，并引发B细胞和T细胞针对HIV I型病毒的免疫反应，研究人员将HIV Gage上的p24蛋白，与IgG Fc重链融合在了一起，之后经鼻把蛋白加入到了C57BL/6 (B6) 小鼠体内。结果发现，这种融合蛋白确实能穿过鼻，肺部，以及气管的上皮细胞，而对照组（FcRn被敲除的小鼠）则不能穿过，这说明FcRn介导了传递过程。
接着研究人员又在小鼠上施用了复合了CpG位置富集免疫激活DNA的Gag-Fc融合蛋白，这又进一步提高了Gag特异性的血清，以及粘膜抗体的含量。这些结果表明Gag-Fc/CpG融合蛋白能诱发高强度的FcRn介导的B细胞应答，而且在引入了这种融合蛋白的小鼠脾脏中也发现，小鼠能产生比对照小鼠多10-15倍的IFNG CD4+ and CD8+ T细胞，这说明Gag-Fc/CpG融合蛋白免疫作用也能引发强烈的FcRn介导的，HIV T细胞应答。
远程免疫作用
除此之外，这项研究也证明这种FcRn介导的粘膜免疫作用也能引发远程的病毒保护作用——B6小鼠施用Gag-Fc蛋白四个星期之后，研究人员在其阴道加入了一种剧毒的牛痘病毒（rVV-Gag），结果发现比较于对照组，这些小鼠感染病毒率更低，子宫更小（也许是由于炎症，出血等情况减少），而且这些小鼠肺部纵隔淋巴结中也产生了更多的B细胞应答，其它相应的实验也证明了T细胞应答大量增加了。
长期持久的免疫作用
进一步的研究还证明了这种FcRn介导的粘膜免疫作用能产生长期持久的B细胞和T细胞免疫记忆，研究人员发现在施用Gag-Fc蛋白的4个月后，HIV Gage抗原重新刺激的B6小鼠能产生大量的长时间B细胞，以及骨髓浆细胞（分泌Gage特异性IgG抗体）记忆，而且体外HIV Gage抗体刺激这些小鼠的脾脏，也会产生比对照组多得多的CD4+ and CD8+ T细胞。除此之外，同样这些小鼠受到rVV-Gag抗体感染的也少于对照小鼠。
总而言之，这些实验结果表明，小鼠中经鼻加入的HIV Gage抗体与IgG Fc片段融合蛋白疫苗，能有效的通过FcRn传递，穿过粘膜上皮细胞，达到长时程的HIV Gag特异性B细胞和T细胞免疫基因，而且不仅是在感染的位置，在远程位置也有相同的作用。如果能在人类中研发相同作用的疫苗，这将是人类对抗艾滋病的一大利器。
FcRn如何
抗体的作用取决于其在血清的半衰期，IgG血清半衰期通过FcRn途径得以延长。由于小鼠和大鼠的FcRn与人类FcRn差异很大，因此要开发以IgG为基础的治疗方法受到限制，JAX的Derry Roopenian教授开发出了两个小鼠系，能避免这种限制：
B6.Cg-Fcgrttm1Dcr Tg(FCGRT)276Dcr (004919)
B6.129X1-Fcgrttm1Dcr/Dcr (003982)
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