2012年2月23日美国斯坦福大学医学院研究人员在《自然》期刊上发表的一篇研究论文，一种称作mciroRNA的小片段调节性RNA在确定小鼠肌肉干细胞(muscle stem cell)何时激活和开始分裂中发挥着关键性作用。这一发现可能有助于科学家了解如何通过控制人肌肉干细胞的激活状态而制备它们用于治疗包括肌肉萎缩症和衰老在内的疾病。

这是研究人员第一次发现microRNA参与维持成体干细胞在静止状态(quiescent state)。

斯坦福大学Glenn衰老生物机制研究实验室(Glenn Laboratories for the Biological Mechanisms of Aging)主任、这篇论文通信作者和神经病学和神经科学教授Thomas Rando博士说，“尽管从表面上来看，静止状态似乎是相对静态的，但是它是积极地维持的。我们发现只需改变静止肌肉干细胞中一种特异性microRNA就能够导致它们突然活跃起来。”博士后学者Tom Cheung博士是该论文的第一作者。

不同于血液或皮肤中的干细胞，肌肉干细胞一生都栖息在周围组织里。Rando说，“它们在大多数时间不用做什么事情。它们在人一生当中大部分时间里保持在静止状态。当人们肌肉发生损伤时，它们开始分裂并修复损伤。”就像所有成体干细胞一样，每个肌肉干细胞变成两个子细胞：一个保持干细胞性质，另一个继续分裂而变成成熟肌细胞和肌纤维以便修复那些受损的肌肉组织。若没有这种“不对称”的细胞分裂，这种干细胞在肌肉损伤之后将会很快地被耗尽。

精确地描述是什么唤醒肌肉干细胞开始分裂是使用它们用于人类治疗的极其重要的第一步。它也是理解肌肉如何衰老和它们修复正常肌肉磨损的能力为什么会随着时间流逝而降低的关键。

“如果研究人员打算使用肌肉干细胞作为治疗疾病或衰老的方法，他们希望能够将最有潜力制造新肌肉的细胞移植到受者体内”，Rando说。“肌肉干细胞的静止状态必须非常像它们在身体内的情形。如果研究人员在移植之前允许它们在实验室进行分裂，那么它们不是那么有效。这种microRNA可能允许我们让它们在活跃分裂状态和静止状态之间来回切换。”

在最近几年，只有大约20个核苷酸长的microRNA从相对默默无闻到作为细胞的一种关键性调节分子而广为人知。它们通过结合到mRNA分子上而发挥作用，其中mRNA将来自细胞核DNA的信息传递到细胞质中的蛋白制造工厂---核糖体。一旦结合到mRNA，这些microRNA靶向mRNA并将之摧毁或者干涉它们翻译为蛋白的能力。鉴于最近人们证实microRNA参与控制胚胎干细胞的命运，因此这个斯坦福大学研究小组想知道它们是否也在成体干细胞中发挥作用。

研究小组发现当他们抑制在小鼠静止肌肉干细胞中所有microRNA的功能时，这些干细胞自动地激活并开始分裂。他们也观察到更少的成体肌肉干细胞保留在组织中而且microRNA功能受到抑制的小鼠肌纤维(muscle fiber)要比正常肌肉更不能够修复因为衰老而导致的肌肉损伤。

通过比较静止的和激活的肌肉干细胞之间的microRNA表达水平，研究人员鉴定出22种microRNA在静止肌肉干细胞中高度表达而在激活的肌肉干细胞中显著性地下调。他们最终追踪到一种称作microRNA-489的microRNA分子而且它的序列在很多物种之间保守，这就意味着它可能发挥着特别重要的作用。

人工诱导肌肉表达的microRNA-489分子比正常肌肉更高时，它们修复肌肉损伤的能力遭受显著性的破坏，这就意味着肌肉干细胞不能发生分裂。相反地，microRNA-489活性被阻断的肌肉即便是在没有发生任何损伤时有着很多活跃分裂的肌肉干细胞。

“我们吃惊地发现改变一种microRNA的水平能够产生这种深刻的影响”，Rando说。

当研究人员寻找microRNA的潜在分子靶标时，他们发现一种称作DEK的蛋白，已知DEK参与细胞增殖和肿瘤生长。DEK表达水平和microRNA-489表达水平呈反向变化：当这种microRNA水平高(在静止干细胞中)时，DEK低水平表达，而当这种microRNA表达被关闭(在活跃分裂的细胞中)时，DEK高水平表达，但是这种情形只在继续增殖变成成熟肌纤维的子细胞中发生。

“DEK水平增加反映着很多生理变化”，Rando说，“肌肉干细胞分裂是不对称的。DEK的存在使得一个子细胞能够发生分裂，而另一个子细胞保持为静止干细胞。”

在未来，研究人员将继续研究静止肌肉干细胞的特征，包括与正常衰老过程相关的特征。

“我们想要在非常基础的层次上理解衰老过程。这将允许我们将它们用于更多的疾病治疗。衰老的干细胞似乎对激活信号丧失了反应性，那么我们能够利用我们发现的结果将它们转化为年轻的干细胞吗？衰老的干细胞退出静止状态的能力可能是有缺陷的。我们可能有朝一日能够开发出通过增强干细胞功能而提高组织修复能力的方法。”

原文出处：

Maintenance of muscle stem-cell quiescence by microRNA-489

Tom H. Cheung, Navaline L. Quach, Gregory W. Charville, Ling Liu, Lidia Park, Abdolhossein Edalati, Bryan Yoo, Phuong Hoang & Thomas A. Rando

Among the key properties that distinguish adult mammalian stem cells from their more differentiated progeny is the ability of stem cells to remain in a quiescent state for prolonged periods of time1, 2. However, the molecular pathways for the maintenance of stem-cell quiescence remain elusive. Here we use adult mouse muscle stem cells (satellite cells) as a model system and show that the microRNA (miRNA) pathway is essential for the maintenance of the quiescent state. Satellite cells that lack a functional miRNA pathway spontaneously exit quiescence and enter the cell cycle. We identified quiescence-specific miRNAs in the satellite-cell lineage by microarray analysis. Among these, miRNA-489 (miR-489) is highly expressed in quiescent satellite cells and is quickly downregulated during satellite-cell activation. Further analysis revealed that miR-489 functions as a regulator of satellite-cell quiescence, as it post-transcriptionally suppresses the oncogene Dek, the protein product of which localizes to the more differentiated daughter cell during asymmetric division of satellite cells and promotes the transient proliferative expansion of myogenic progenitors. Our results provide evidence of the miRNA pathway in general, and of a specific miRNA, miR-489, in actively maintaining the quiescent state of an adult stem-cell population.