多年来，人们开发一种新药不是靠推测就是碰运气，但随着计算机的应用，人们能通过计算机模拟来发现新的药物标靶。过去要花十年时间十几亿美元来论证的药物，利用模型模拟，不仅能大大缩短时间，而且能节省大量成本。

    计算药物开发（Computational drug discovery）已逐渐成为学术研究中心和制药业的一个热门话题。美国得克萨斯大学（UT）奥斯汀分校计算机科学教授、国家卫生研究院研究小组主席钱德拉吉特·巴加伊20年前就进入了这一领域，他经常和制药业的人谈起该领域的变化。“越来越多的人进入计算药物筛选这一领域，越来越多的团队开始合作，生物物理学家、生物化学家、合成化学家和计算机专家坐到了一起，共同看到了下一步该做什么。”

    新药开发成本转移

    最近研究显示，投在药物开发阶段的成本和时间正在向市场开发阶段转移，每10亿美元的成本投入获得美国食品和药物管理局（FDA）药物批准的机会也越来越少，这表明人们需要更快、更廉价的方法。“计算机是加速药物设计开发的有效途径。”巴加伊说。

    要开发一种突破性新药，最初是从分析病毒、细菌或导致疾病的基因变异开始。第一步是描述分子结构特征，这是药物开发的重要部分。因为两个分子能否互补，也就是它们匹配在一起的适合程度，是一种药物能否有效的主要因素。这一步做得好的话，就能帮助人们理解、识别并测试它和病毒之间可能的连接位点。

    现有技术，比如先用X光照射，再用电子显微镜以接近自然的方式生成相关分子的纳米结构，获得的这种显微图像会有很多斑点，必须经过大量处理才能用。要得到一个分子结构的三维模型，大约要处理10万幅图像，再把它们结合起来才行。

    模拟算法提高预测精确性

    在多年的职业研究中，巴加伊和同事系统分析了药物开发过程的每一步。他们利用得克萨斯大学先进计算中心（TACC）的高性能平行处理超级计算机，运行生物物理学算法程序，将模型、模拟、分析整个过程形象化地结合起来，使计算药物开发的速度和算法精确性都大大提高。

    利用模型算法和图像重建，巴加伊的研究小组能建立一个改良的三维模型，不仅能获得表面信息，还能获得它的内部信息。目前，他们能识别出分子的二级结构，如单个侧链，这是从分子中央主干上垂下来的关键分支，这要求能精确预测分子之间的化学键。

    他们曾于今年2月在《结构生物学杂志》上发表论文，证明了用他们的算法和单粒子超低温冷冻电子显微镜的数据信息，能重建精细的三维图像，以较粗分辨率和中等分辨率探测到蛋白质二级结构α-螺旋和β-折叠。

    “如果模拟时不能得到全部信息，很可能得到错误的答案，预测就会失败，也就无从解决下一步问题。”巴加伊说。

    一旦目标分子的结构确定下来，还必须对各种可能的药物复合物进行测试，看其中有没有能匹配病毒结合位点的。巴加伊小组正在研究HIV（人类免疫缺陷病毒），他们的目标是找到能结合病毒表面特殊位点的分子，一旦该位点被结合，就会向病毒发出“已经到达目的地”的信号。这跟病毒把自身遗传物质注入宿主细胞不同，将来的药物会诱导病毒把它们的遗传物质放到细胞外的某种媒介上，不再对细胞造成伤害。

    搜索算法让分子迅速配对

    总的来说，未来药物开发的关键在于怎样去发现药物分子，让它们能和细菌或病毒的标靶区域匹配并结合。

    计算机科学家发明了搜索引擎，比如“谷歌”。研究小组把这一理念用到了筛选药物标靶上，能根据两个分子结合时所需的能量和生化动力学指标，按顺序生成标靶列表，如此一来，那些最有结合可能的化合物分子就显现了。他们把那些排在最高级的分子形象化地构建出来，分析筛选之后，再用模拟算法进一步改良。

    此外，研究人员还必须严格避免标靶复合物跟其他活跃生物分子结合，这将导致严重的副作用。即使这种结合的可能性极小，潜在危害也大得吓人。不过拿到计算机上用算法来筛选的话，这一问题立刻迎刃而解。

    巴加伊小组用TACC的每一个计算系统都进行了测试，用它们来解决这些问题。他们利用了基于CPU（中央处理器）和GPU（图形处理器）的两种算法，通过不同的过程来绘制不同的结构，加速计算过程，不仅大大提高了药物模型的分辨率和精确性，也使分子匹配的速度提高了一个数量级。“以前用几个月时间处理的问题，现在只要几天就能完成。”巴加伊说。

    计算药物开发潜在地改变了药物开发过程。得克萨斯大学计算工程与科学（ICES）研究院院长汀斯利·奥登说，设计、表现、递送药物的核心机制极为复杂，这些研究工作的突破在于用计算机来模拟这些核心机制，同时也为计算机模型与模拟、高性能计算、计算机可视化等现代化技术提供了用武之地。