来自中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所，康涅狄格大学健康中心的研究人员发表了题为“Long Noncoding RNAs with snoRNA Ends”的文章，发现了一类新型长非编码RNA：sno-lncRNAs，并指出这种长非编码RNA与一种称为Prader-Willi综合征的罕见疾病密切相关。这一研究成果公布在Molecular Cell杂志上。

 

文章的通讯作者是生物化学与细胞生物学研究所的陈玲玲研究员，以及康涅狄格大学Gordon G. Carmichael，其中陈玲玲研究员主要从事RNA编辑和长非编码RNA对基因表达调控和干细胞命运决定的分子机制研究。现任上海生命科学院生物化学与细胞生物学研究所研究员，研究组长。

 

人类基因组测序计划和近期公布的ENCODE重大项目研究成果，都表明人类基因组中大部分序列为非编码RNA(ncRNA)。这些ncRNA除了包括人们所熟知的‘housekeeping’非编码RNA(tRNAs, rRNAs和snRNAs等)、小非编码RNA(miRNAs和piRNAs等)，更多的是长非编码RNA(lncRNA，>200 nt)。最近几年来的研究表明lncRNAs广泛参与一系列细胞的重要功能调控，包括细胞核亚结构的形成、基因表达的遗传与表观遗传调控等。

  

在这篇文章中，研究人员发现了一类新型长非编码RNA：sno-lncRNAs，这是一类细胞核富集，内含子衍生长非编码RNA（lncRNAs），序列两端均是由snoRNA机器加工而成的。

 

snoRNA，也就是核仁小分子RNA(small nucleolar RNA)，是一类小分子非编码RNA，且多富集于核仁，代谢稳定。典型的snoRNA大小约为60 -400 nt，可以与特定蛋白质结合形成核糖核蛋白体(ribonucleoprotein paricles, snoRNP)，在核糖体RNA前体的剪接加工和转录后修饰过程中起重要作用。

 

研究人员发现，在核酸外切修饰过程中，snoRNAs之间的序列并不会被降解，因此导致两侧为snoRNA基因序列的lncRNAs的积累，而这些序列没有5’帽子结构和3’poly(A)尾 。

 

这样的RNAs在细胞和组织内广泛表达，能通过 box C/D 或 box H/ACA snoRNAs生成，更重要的是，患有Prader-Willi综合征（PWS）病人体内，会特异性缺失基因组中编码sno-lncRNAs (15q11-q13) 富集区域，PWS患者的sno-lncRNAs区域没有定位在核仁，或者Cajal体中，而是积累在其合成的位置附近。

 

研究人员发现PWS紧密关联区域存在五个sno-lncRNAs，它们在人源胚胎干细胞中表达量极高，且异常稳定。功能研究表明，这些sno-lncRNAs加工成熟后均聚集于其转录位点附近，形成一种全新的细胞核亚定位；它们同时还含有多个剪接调控因子Fox2蛋白的特异结合位点，从而可以像“海绵”一样吸附细胞核内的Fox2，调节Fox2在细胞核内的局部浓度，进而影响Fox2对特异mRNA底物的选择性剪接调控。

 

几乎所有哺乳动物细胞的基因都由外显子和内含子组成。一般认为，外显子片段通过转录剪接成为具有功能的RNA，而内含子序列在剪接后被核酸酶快速降解，因此没有生物学功能。这项最新研究成果证实了内含子来源的非编码RNA序列既可以在剪接后稳定存在，又可以在细胞中发挥重要的调控作用。

 

Prader-Willi综合征，又称为Prader-Labhar-Willi综合征、愉快木偶综合征、隐睾-侏儒-肥胖-智力低下综合征、肌张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征。该病症1965年由Prader等首次报道，至今已报道的病例有数百例。主要病症包括婴幼儿期严重肌无力致喂养困难，外观上双额间距狭窄，杏仁形眼裂，上唇薄，嘴角向下等。

 

PWS综合症的病理机制至今不详，而这些sno-lncRNAs在PWS综合症病人中完全缺失，从而提示这些新的RNA分子可能与PWS综合症的病理发生相关。因此这项研究也为进一步了解PWS综合症的病理机制提供了新的研究思路。

 

陈玲玲研究组主要研究哺乳动物细胞中lncRNAs的功能调控，并着重研究其与细胞核亚结构的形成和对人源胚胎干细胞(hESCs)的命运决定的调控。他们曾在国际上最早报道lncRNA的功能和hESCs的命运决定密切相关等基础上，近来利用国际前沿高通量测序技术发现了一系列干细胞特有的或全新的lncRNAs。

 

研究组计划利用分子生物学、细胞生物学和生物化学的手段，以hESCs的多功能潜能性维持和分化为模型，研究这些lncRNAs的产生、功能调控及其在干细胞命运决定中的作用。研究获得成果，不仅能够丰富我们对lncRNAs在哺乳细胞基因组功能和机制的认识，也为hESCs的多功能性维持和命运改变提供一个全新水平的调控。