俗话说的好，治病务求其本。而关于阿尔兹海默病的病因，最主流的观点莫过于“β淀粉样蛋白假说”以及“Tau 蛋白假说”了，在过去 20 年的时间里，各大药企基于这些假说纷纷投入数百亿美元，一共推出了 123 种药物。

然而，各大药企都没有想到的是，阿尔兹海默病居然是个巨大无比的“天坑”。各大药企砸了这么多钱，最终换来的结果却是，这 123 种药物中没有一种能治愈、甚至有效延缓阿尔兹海默病进展（1）。但是，阿尔兹海默病真的这么难治吗？连延缓疾病进展都做不到吗？

在另一群科学家看来，或许药企选错了方向。由于β淀粉样蛋白假说和 Tau 蛋白假说都是存在缺陷的，也就是说阿尔兹海默病的病因还是不明确，在这种情况下，选择“对症治疗”，即从保护阿尔兹海默病患者的神经元的角度治疗，或许更加靠谱。此前，奇点君也写过一篇文章，在临床上证明了从保护神经元角度治疗早期阿尔兹海默病是非常有效的。

而现在，科学家又找到了一种新型的神经元保护药物，并在临床前试验中在此证明了，保护神经元可以显著延缓阿尔兹海默病动物的疾病进展。

近日，来自爱荷华大学医学院精神病学的 Andrew A. Pieper 教授，采用自己研发的新型神经保护药物，在阿尔兹海默病大鼠模型中证明了，使用神经细胞保护药物，可以有效防止阿尔兹海默病造成的大脑神经损伤，并改善大鼠的认知和学习功能，即便大鼠脑内存在着大量的β淀粉样蛋白。这一发现发表在精神病学顶级期刊《生物精神病学》杂志上（2）。

Andrew A. Pieper 教授

大家都知道，阿尔兹海默病最终导致的症状是大脑萎缩，神经损伤，以及认知衰退。在 Pieper 教授看来，既然针对β淀粉样蛋白或者 Tau 蛋白来治疗阿尔兹海默病并没有取得良好的进展，这意味着它们或许并不是阿尔兹海默病的真正病因。所以，目前来说，选择从阿尔兹海默病引发的神经受损下手，即“改善病情”或许是一个更好的选择。毕竟目前临床一线药物都是用来增强神经元突触功能，改善阿尔兹海默病患者认知衰退的（3）。

然而，目前临床上所使用的神经保护药物存在很多不足，例如常用的神经保护药物脑复康等促进脑代谢药物仅对很少一部分患者起效（4）。此外，一些人工合成的神经生长因子和脑源性神经营养因子由于很难进入大脑，因此对于阿尔兹海默病的治疗效果也并不理想（5）。因此开发新的神经保护药物显得尤为必要。

阿尔兹海默病患者萎缩的大脑（右）

此前通过随机筛选，Pieper 教授得到了一种可以保护海马神经元的化合物并将其命名为 P7C3，因为这个化合物来自第七个反应池（pool）中的第三个化合物（compound）。这种药物可以增强神经元线粒体的功能，防止神经元的衰老和退化（6）。

在一系列的神经退行性疾病临床前动物模型中，P7C3 都展现出了良好的治疗效果。包括肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）、帕金森病、创伤性脑损伤、压力诱导的海马神经元凋亡、外周神经损伤以及中风（7-12）。而本次试验中，Pieper 教授使用阿尔兹海默病大鼠模型来验证 P7C3 对阿尔兹海默病的治疗效果。

通过对两组阿尔兹海默病模型大鼠进行对照试验，一组大鼠从 6 个月开始接受 P7C3 化合物治疗，另一组大鼠则使用安慰剂治疗。然后观察大鼠疾病的进展。

此前对于阿尔兹海默病的研究发现，在阿尔兹海默病发病之前，往往会出现精神障碍，例如焦虑、抑郁、精神错乱以及睡眠障碍等等（13）。其中抑郁症往往被认为是阿尔兹海默病最早的预兆（14）。

在对两组大鼠的观察过程中，Pieper 教授发现，到了 15 个月大时，无论是接受安慰剂治疗的大鼠还是接受 P7C3 治疗的大鼠，认知功能都是正常的。不过通过强迫游泳测试，研究人员发现，接受安慰剂治疗的大鼠出现了严重的抑郁症状，而接受 P7C3 治疗的大鼠精神正常。同时，接受 P7C3 治疗大鼠脑内存活的海马神经元的数量是接受安慰剂治疗大鼠的两倍。这意味着，P7C3 对于阿尔兹海默病造成的神经损伤的却有保护作用。

而到了 24 个月时，接受安慰剂治疗的大鼠已经出现了严重的认知衰退以及海马神经元受损，但是接受 P7C3 治疗的大鼠，认知功能依旧正常，同时仅仅伴随着海马神经元的轻微损伤。不过此时接受 P7C3 治疗的大鼠也开始出现了抑郁症状。这一现象表明，P7C3 的确可以延缓阿尔兹海默病引起的认知衰退以及海马萎缩等症状的发生。

安慰剂大鼠（左）大脑出现了严重的神经损伤（箭头所指空泡代表坏死的神经组织）而接受 P7C3 治疗的大鼠损伤显著降低（右）

不仅如此，当 Pieper 教授在 24 个月时对两组大鼠的大脑组织进行组织病理学检查以及淀粉样沉积物，Tau 蛋白磷酸化，神经炎症标志物检查。结果发现，P7C3 并没有改变大鼠脑内这些所谓的“阿尔兹海默病标志物”的堆积，即这些标志物在两组大鼠脑内的堆积状况是相同的。也就是说，即使存在早期的阿尔茨海默病病理事件，例如淀粉样蛋白积累，神经纤维缠结和神经炎症，P7C3 仍旧具有强大的保护神经损伤功能，并且这一治疗方案仍能带来明显的临床益处。

总的来说，这一研究在临床前动物模型中证明了，仅仅保护神经元免受损伤，而不管阿尔兹海默病造成神经元损伤的上游信号，对于阿尔兹海默病的治疗是有效的，至少可以显著减缓阿尔兹海默病造成的认知衰退症状的出现。由于目前针对β淀粉样蛋白以及 Tau 蛋白的药物都失败了，这意味着，这两种蛋白质可能并不是阿尔兹海默病的真正病因。所以，我们或许应该将更多的精力投入针对保护神经元药物的研发。

参考资料：

1.Movement AsI. 2015. Researching Alzheimer's Medicines： Setbacks and Stepping Stones Summer 2015. PhMRA

2.Voorhees J R, Remy M T, Cintrón-Pérez C J, et al. (-)-P7C3-S243 protects a rat model of Alzheimer’s disease from neuropsychiatric deficits and neurodegeneration without altering amyloid deposition or reactive glia[J]. Biological Psychiatry, 2017.

3. 吴思缈, 周黎明. 阿尔茨海默病的发病机制及药物治疗的进展 [J]. 四川生理科学杂志, 2009, 31(1): 36-39.

4.Hardy J, Selkoe D J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics[J]. science, 2002, 297(5580): 353-356.

5.Wu J, Zhang J. Effects of nerve growth factor on intracellular free Ca2+ in oxygen/glucose-deprived cultures from cerebral cortex of fetal rats[J]. Yao xue xue bao= Acta pharmaceutica Sinica, 1998, 33(5): 330-334.

6.Pieper A A, Xie S, Capota E, et al. Discovery of a proneurogenic, neuroprotective chemical[J]. Cell, 2010, 142(1): 39-51.

7.Tesla R, Wolf H P, Xu P, et al. Neuroprotective efficacy of aminopropyl carbazoles in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2012, 109(42): 17016-17021.

8.Naidoo J, De Jesus-Cortes H, Huntington P, et al. Discovery of a Neuroprotective Chemical,(S)-N-(3-(3,6-Dibromo-9H-carbazol-9-yl)-2-fluoropropyl)-6methoxypyridin-2-amine [(−)-P7C3-S243], with Improved Druglike Properties[J]. Journal of medicinal chemistry, 2014, 57(9): 3746-3754.

9.Blaya M O, Bramlett H M, Naidoo J, et al. Neuroprotective efficacy of a proneurogenic compound after traumatic brain injury[J]. Journal of neurotrauma, 2014, 31(5): 476-486.

10.Walker A K, Rivera P D, Wang Q, et al. The P7C3 class of neuroprotective compounds exerts antidepressant efficacy in mice by increasing hippocampal neurogenesis[J]. Molecular psychiatry, 2015, 20(4): 500-508.

11.Kemp S W P, Szynkaruk M, Stanoulis K N, et al. Pharmacologic rescue of motor and sensory function by the neuroprotective compound P7C3 following neonatal nerve injury[J]. Neuroscience, 2015, 284: 202-216.

12.Loris Z B, Pieper A A, Dietrich W D. The neuroprotective compound P7C3-A20 promotes neurogenesis and improves cognitive function after ischemic stroke[J]. Experimental neurology, 2017, 290: 63-73.

13.Müller-Spahn F. Behavioral disturbances in dementia[J]. Dialogues in clinical neuroscience, 2003, 5(1): 49.

14.Lyketsos C G, Lopez O, Jones B, et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study[J]. Jama, 2002, 288(12): 1475-1483.