基因编辑治疗遗传耳聋：“贝多芬小鼠”实验有效
2017年12月22日
来源：澎湃新闻
作者：澎湃新闻
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摘要：著名钢琴家贝多芬在32岁时听力完全丧失，其伤害不言而喻，他在留给其兄弟的遗嘱中写道，“正如落叶凋零，我的生命也已变得空洞。”
基因编辑过程示意图
著名钢琴家贝多芬在32岁时听力完全丧失，其伤害不言而喻，他在留给其兄弟的遗嘱中写道，“正如落叶凋零，我的生命也已变得空洞。”
尽管贝多芬听力丧失的原因未知，但很多案例显示耳聋实际都和遗传DNA突变有关，而目前已知的和耳聋相关的基因有近100个。但迄今为止，几乎没有任何治疗方法可以减缓或者逆转耳聋。贝多芬逝世两个世纪后的今天，阻止遗传因素导致耳聋的技术离实现临床已越来越近。
北京时间12月21日，哈佛大学医学院耳鼻喉科副教授Zheng-Yi Chen和哈佛大学化学与化学生物学教授、美国博德研究所核心成员David R. Liu共同主导的一项研究在线发表在在国际著名期刊《自然》（Nature），该团队用基因编辑技术治疗TCM1突变“贝多芬小鼠”的遗传性耳聋，并取得良好效果。
内耳是声音感知的最重要部位，其中内耳毛细胞又是人类听到声音的关键。其中，TCM1是内耳毛细胞中机械力传导的重要组成部分，TCM1蛋白在内耳毛细胞的纤毛上形成通道，当声波引起纤毛运动时这种通道就会打开，随后钙离子进入细胞生成电信号，电信号传递到大脑后形成听觉。
TCM1发生了一种显性负性错义突变后，会导致内耳毛细胞单通道电流水平和钙渗透率降低，进一步导致感音神经性语后聋（语言形成后出现耳聋）。通常，TCM1显性突变患者在10-15岁时会开始逐渐变聋。
TCM1显性突变即意味着，一对等位基因中只有一个发生突变就会导致功能丧失，从而致聋。这也就使得修复显性突变成了一项精细的任务：必须使突变基因失活，同时还要保留野生型基因。这一对基因的差别只在于其中一个核苷酸的不同。突变的TCM1在原本野生型一个胸腺嘧啶核苷酸T的位置变成了腺嘌呤核苷酸A。
Chen和Liu团队启用的是热门的CRISPR–Cas基因编辑技术。研究团队将含有Cas9和RNA的脂滴注入新生TCM1贝多芬小鼠的内耳，这种脂滴能和细胞随后融合。基因编辑后突变基因中腺嘌呤核苷酸A被敲除，从而使该基因失活。但同时保留了野生型基因，保证正常听力功能实现。
研究团队评估得出，基因编辑过的小鼠中内耳毛细胞的存活率更高、听脑干反应阈值更低。此外，听觉反射也出现改善，基因编辑过的成年贝多芬小鼠在听到突发噪音时会表现出惊吓，然而未经基因编辑的小鼠对此毫无反应。
论文最后指出，这一治疗途径在治疗和内耳毛细胞功能障碍有关的常染色体显性遗传耳聋方面具备潜力，也为反义寡核苷酸疗法和RNA干扰疗法提供了补充策略。
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