摘要：robenacoxib是一个为犬和猫开发的非甾体类抗炎药物用来控制疼痛和炎症。它既可作为片剂也可作为注射溶液。这个研究的目的是探讨使用一种新的研究设计犬交替口服片剂和皮下注射robenacoxib两配方之间的互换使用的安全性。32条4月龄健康犬用于该88天的研究，随机分为4组，未给药组、给药组（梯度）。给狗三个20天的给药周期，每次相隔14天的空白期。每20天周期由每日口服一次共10天，皮下给药3天，接着口服7天（第2组至第4组）。对照组（1组）口服空明胶胶囊或皮下注射生理盐水。安全评估是基于一般健康观察，临床观察，身体和神经系统检查，包括眼科检查，心电图检查和临床病理学评估，食物和水的消耗，体重、宏观、微观检查。采集血液标本进行药代动力学评价。

 

结果：robenacoxib的血药浓度确认所有给药犬的全身暴露量。所有的犬在研究结束时身体都很好，在研究过程中没有严重的不良事件发生。给药组体重，饲料消耗，眼科，神经系统检查、心电图、临床病理或器官重量没有变化。主要给药相关异常在所有剂量下的发病率均较低。他们局限于皮下注射部位局部和肉眼观察到的肉眼可见的宏观和微观变化。robenacoxib口服和注射交替使用没有产生不利的影响。

 

结论：年轻健康犬对robenacoxib口服和注射交替使用有很好的耐受性。

 

 

背景：robenacoxib是非甾体类抗炎药（NSAID）的环氧合酶（COX）- 2抑制剂亚类对犬和猫能快速起效。是一个注册兽药产品可供犬注射（Onsior™20mg/ml的注射溶液）和口服（Onsior™10mg，20mg和40mg片剂）. onsior™在美国批准用于犬的控制术后疼痛和炎症，软组织手术相关的剂量为2毫克/公斤皮下或口服2毫克/公斤（2–4 mg/kg范围）最多3天。onsior™片是在欧洲注册的用于犬慢性骨关节炎疼痛和炎症的治疗的使用剂量为1毫克/公斤（1–2 mg/kg范围）长达10天。onsior™也可作为欧洲用于整形或软组织手术的注射溶液，2毫克/公斤的剂量治疗相关的疼痛和炎症。robenacoxib溶液的全身生物利用度为88%。片剂有食物为62%，无食物为84%。由于它的药效学和药代动力学性质，robenacoxib对健康犬显示的良好的安全性。robenacoxib的特点是在炎症部位长期坚持并快速消除炎症。对犬和猫使用robenacoxib的安全性进行调查。健康年轻犬（约6月龄）口服的安全剂量是40mg/kg 1个月和10mg/kg  6个月。此外，成年犬皮下注射的安全性为10 mg/kg，每天一次，持续3天。通过口服片剂和皮下注射（SC）之间的交替，有可能表明，片剂和注射剂可以按顺序使用。例如，犬手术注射robenacoxib三天，此后的疼痛控制使用片剂。或者口服片剂治疗骨关节炎，注射剂用于手术，然后继续进行口服治疗骨关节炎。在这项研究中使用的剂量水平分别等于或超过所有可能的情况下使用，解决了这两个适应症（术后疼痛和骨关节炎）。第1组为阴性对照组。2～4组接受三次口服和皮下治疗（中间有空白期）。在每一个周期，观察2组≥2 mg/kg灌胃7天，≥4 mg/kg灌胃3天，4毫克/公斤皮下注射3天，≥2 mg/kg灌胃7天。组3和组4接受其倍数（2X和3X）。

 

方法：动物：32条犬（16条雄性和16条雌性，在开始给药体重分别为13公斤至19.3公斤和11.9公斤到13.8公斤）。每只动物都有一个微芯片供个体识别，并能适应4周的研究条件。犬开始用药时大约4个月大（第1天）。进行适宜性的体格检查和临床病理学评价，只选择健康的动物进行试验。犬饲养条件20至26°C，湿度30到70%和12 /12-h明暗周期）。犬自由采食和饮水。在整个研究过程中，每天至少观察一次狗的一般健康、行为和食欲。环境的丰富包括视觉、听觉和嗅觉与其他动物的接触，在大型犬场给予犬运动机会。

 

实验设计: 32只犬随机分为四组，四个房间，每个房间的雄性和雌性数量相等，每个房间的每组动物数量相等。健康犬（4 /性别/组）进行三个20天的周期（每相隔14天的洗脱期）。每20天周期由10天每日一次口服robenacoxib, ，3天皮下注射robenacoxib，口服给药7天（组2至4）导致总共给药60天和88天的研究时间。阴性对照组（1组）接受空明胶胶囊或生理盐水注射，与其余组动物一致。

 

安全变量：在给药前，期间和给药后进临床观察，体重，饲料消耗，身体和神经系统检查、注射部位，眼科检查、心电图检查、口腔粘膜出血时间（BMBT）和临床病理学评估（血液学，临床化学，凝血和尿液）行。每天对动物进行两次检查，检查死亡率、异常情况和疼痛或悲伤症状。定期观察每日一次。动物在注射给药后立即观察反应。详细的观察，包括，但不限于：皮肤、毛皮、眼睛和粘膜分泌物和排泄物、自主活动（如流泪、竖毛、瞳孔大小异常呼吸模式）的改变；。为了评估步态，动物被允许自由行走。在研究期间，每周至少测量一次体重，在早晨（服药前）进行测量。每日测量和记录食物消耗量。在研究期间，兽医进行了五次完整的体格检查和神经学检查。体格检查包括一般情况和行为评价，眼睛没有使用检眼镜、体壁、肌肉骨骼、胃肠道系统、体温、心血管、呼吸系统、包括心率计算和听诊和生殖系统评估。神经系统检查包括眼震、瞳孔反应、伸肌反射、翻正反射、惊跳反射和步行运动。在给药当天和每次注射后3天对注射部位红斑、水肿、热和疼痛进行触诊，并测量。进行ECG评估心血管系统。兽医专家检查：PR间期、QRS波时限、QT间期、RR间期、心率和心率校正的QT间期（QTc）。对节律异常和紊乱进行了定性检查。

 

血液中的robenacoxib浓度分析：在1, 6, 8、11, 14, 69、74, 76, 79和82天，注射后1h和5h，从颈静脉和头静脉采集全血2ml。此外，在1、14、69和82天在给药前30min内采集样品。样品被放置在含有K2 EDTA管和采集后1 h内冷冻保存（−10−30°C）。血液：血浆浓度比大约是0.5：1，血液中的浓度低于血浆，robenacoxib不进入细胞。Robenacoxib是使用经过验证的分析方法进行定量分析的。

 

robenacoxib药代动力学和药效学：为了避免干扰研究的主要安全目标，只进行了简单的药代动力学取样。有限的采样时间表不允许计算半衰期或外推的AUC整个剂量周期（即0至24小时），因此，1和5小时之间的曝光计算（auc1-5h）使用对数线性梯形法则。低于定量限的浓度被认为是0。

 

病理学检查：在研究结束后，即第89天，完整的尸检进行对所有动物的所有组织和宏观异常记录。器官称重，组织进行显微镜检查。

 

结果：体格、临床和神经学观察：所有犬的健康状况良好。在研究过程中没有严重的不良反应，在一般健康观察中没有给药相关的不良反应。在体检或神经系统异常方面未发现与治疗相关的异常。在整个研究过程中，总共进行了288次皮下注射，只注意到偶尔搔抓（47次观察）或过度舔剂量部位（27次观察）。其他的临床观察，包括体液、粘稠，或非形成粪便，对皮肤和毛发的呕吐物和各种其他的发现。不认为同剂量相关。

体重与食物消耗：所有的犬在研究期间体重增加了。治疗组第1天和第88天的个体增重分别为8.1～15.5公斤，雄性和雌性分别为6.4～10.8公斤。

 

眼科、心电图和粘膜出血时间：无眼科或心电图异常。在所有研究动物中，粘膜出血时间从34秒到2分钟不等44秒。在第20天和第88天，所有动物的时间都在这个范围内，有两个例外。第20天，组2一只雌性BMBT为3分16秒，但是到第88天时，减少到1分26秒。该雌犬在第21天增加纤维蛋白原，可能与第19和21天注射部位结痂和肿胀的同时发现有关。

 

注射部位：注射后8小时水肿部位较多。组3和组4注射后24、48、72h出现红斑比组1和组2多。在某些情况下，红斑继续，皮肤增厚和/或溃疡/囊肿发展后为肉芽肿。对照组1只；组2， 2只；组3，4条犬；组4,4条犬出现溃疡或囊肿。溃疡往往发生延迟，发生在注射后6-8天至10 - 14天。微观研究注射部位发现皮下坏死，变性，和/或纤维化。

 

临床病理学和尿液分析：对照组与给药组的血液学，临床化学，凝血功能和尿液参数无显著差异。几只动物表现出短暂的临床病理变化（即纤维蛋白原浓度增加，白细胞计数，中性粒细胞计数，单核细胞计数增加）与注射部位炎症一致。

 

结论：这项研究支持的onsior™片剂或注射剂每日一次的任何组合的安全使用。研究过程中没有严重的不良反应。体重，饲料消耗、眼部检查、心电图、粘膜出血时间，临床病理或器官重量没有变化。健康成年犬对交替robenacoxib片剂和注射液的耐受性良好。