摘要：这项研究的目的是审查在斑马鱼脑再生能力基础上的损伤诱导分子程序的知识。

 

最新发现：神经干细胞是脊椎动物大脑发育和再生过程中新神经元的储存库。病理状态如神经变性疾病阻碍了人类神经干细胞可塑性和神经源性结果，而成年斑马鱼大脑尽管有早期病理学，但仍能增强神经干细胞的增殖和神经原性。有证据表明斑马鱼利用损伤诱导的分子程序使神经干细胞有效地启动再生。由于这种能力可能被用于人类大脑的再生治疗，了解调控斑马鱼的神经干细胞的增殖和静止的分子程序对临床工作而言是最重要的。

 

结果： 与稳态条件不同的特异性分子程序调节成年斑马鱼神经干细胞可塑性和损伤后再生能力和神经退行性变。这些程序可以作为人类干细胞再生疗法的候选方法。

 

 

神经干细胞是脊椎动物发育和再生过程中新生神经元的主要来源，它们在再生医学中的应用是设计新治疗方法的动力。因此，了解疾病状态下神经干细胞可塑性和神经原性能力的分子基础对于生成利用这种机制在人脑中有效再生的机制是很重要的。在神经系统发育过程中，放射状胶质细胞能产生所有的神经元亚型，并伴随着新生神经元的成熟、模式化和突触整合，建立了神经系统的最初框架。在哺乳动物中，在出生后的发育过程中，大多数的放射状胶质细胞转化为星形胶质细胞，另一种胶质细胞在体内的神经原性可能潜力大大减少。至少在两个专门的干细胞区中有一部分星形胶质细胞被排除在外，即侧脑室的脑室下区（SVZ）和海马齿状回（DG），构成神经持续发生。在其他脊椎动物中如硬骨鱼和一些两栖动物神经干细胞在整个脑组织中的分布仍然不受限制，神经干细胞仍保留其放射状胶质细胞特征。因此，对于解决与衰老和病理有关的神经干细胞可塑性和神经原性能力的问题，成年斑马鱼脑是一个优秀的脊椎动物实验系统。哺乳动物和斑马鱼神经干细胞对损伤和疾病的反应不同。在哺乳动物的大脑外伤或中风后，尽管神经干细胞增殖的增加，最终是低效的神经和形成胶质瘢痕，这是星形胶质细胞聚集病变部位周围的一个永久性的结构，使组织修复不可行。相反，成年斑马鱼大脑中的创伤导致神经干细胞增殖增加，不会引起胶质瘢痕，因此可以产生新的神经元，从而整合到其他系统中。斑马鱼与哺乳动物大脑的再生能力在神经变性后也能得到类似的对比。在哺乳动物中几乎所有的神经变性疾病中，神经干细胞的增殖都是逐渐减少的，当神经元死亡水平升高时，大脑质量就会大量减少。例如，一些脑淀粉样变性模型小鼠阿尔茨海默症，神经干细胞增殖，严重降低部分原因是淀粉样蛋白β-42升高，从淀粉样前体蛋白中提取的一种不溶性小肽，聚集成有毒的β-片结构，构成阿尔茨海默病病理学的主要特征之一。然而，在斑马鱼中，虽然淀粉样蛋白的毒性导致阿尔茨海默氏症的人的大脑相似的症状（例如，淀粉样蛋白-β-42聚集、细胞死亡、炎症、突触变性和认知能力下降）。成年斑马鱼大脑中的神经干细胞能增加它们的增殖能力，形成新的神经元，在毒性作用下存活，并整合到系统中。这些研究结果表明，成年斑马鱼大脑的再生能力是神经元损伤后神经干细胞可塑性诱导的结果，了解斑马鱼如何能有效地再生，可能有助于我们利用这种“自然”知识，在人脑中启动类似的神经再生反应。

 

斑马鱼利用损伤诱导的分子程序激活神经干细胞：再生能力似乎依赖于大脑中的病理环境和神经干细胞的神经元丢失类型的独特解释。这一假说支持不同的损伤或疾病模型激活不同的分子程序和神经干细胞和包括小胶质细胞和神经元在内的各种细胞类型之间的串扰机制。成年斑马鱼脑内的创伤导致急性炎症反应，其中包括促炎性细胞因子和趋化因子，这通常损害哺乳动物的神经干细胞可塑性和再生能力。通过增加成年斑马鱼大脑的LTC4, 积极调控神经干细胞的增殖。通过诱导GATA3（创伤后神经干细胞诱导增殖的转录因子）的表达，LTC4足以激活损伤依赖再生程序。CXCR5，趋化因子受体，还增加损伤后的表达，对增殖神经干细胞向神经元分化是必需的。另一项研究发现，在成年斑马鱼脑外伤性损伤后5天，Notch信号调节碱性螺旋-环-螺旋蛋白ID1诱导其最大的表达水平。质粒过表达降低神经干细胞增殖。急性炎症反应的协同效应，GATA3，ID1对诱导成年斑马鱼脑损伤后神经干细胞增殖的启动与平衡独立于神经干细胞的稳态调节。Notch信号是一种干细胞休眠的主要决定因素，大脑皮层的梯度是由转录因子Fezf2调节，微RNA miR-9是成年鱼脑发育和稳态过程中Notch信号通路的下游感受器。虽然Notch信号的部件或miR-9在增殖和静止中表达平衡，这些影响不受GATA3的表达影响。这些发现表明成年斑马鱼大脑似乎进化出了复杂的损伤诱导分子程序取代神经干细胞可塑性的发育程序后根据病理神经发生的高需求时间调整增殖静止平衡。创伤后神经干细胞再生神经反应的分子基础也不同于增强的神经发生，而依赖于一组复杂的细胞串扰，为新神经元的重新开发奠定了基础。在稳态和再生过程中，对神经干细胞可塑性的不同调控机制的支持是通过雌激素作用，只有在健康的大脑中才能减少心室祖细胞的增殖，而雌激素治疗不会影响成年斑马鱼脑外伤后神经干细胞的增殖。

 

神经退行性疾病引起成年斑马鱼脑诱发IL-4介导神经干细胞的可塑性：在斑马鱼胚胎中，各种TAU蛋白模型显示脊髓的缠结形成和运动神经元变性。然而，神经退行性变对神经干细胞的影响还没有得到广泛的讨论。最近，一个老年痴呆症模型是由脑室注射单体人淀粉样蛋白-β42成年斑马鱼大脑产生毒性，导致蛋白质聚集，神经元死亡，突触变性，慢性小胶质细胞的激活，炎症和学习能力受损。尽管高淀粉样蛋白负荷，年轻和老年斑马鱼诱导的神经干细胞增殖和随后的神经发生，提示特定的再生反应。这种反应是IL4诱导的神经退行性疾病的特异性调节机制，这是诱导神经干细胞可塑性的充分必要条件。IL-4的产生依赖于小胶质细胞，但它主要是由含淀粉样蛋白聚集的神经元表达。IL-4启动神经干细胞信号级联反应，通过其受体IL4R及诱导的细胞内STAT6感受器的磷酸化。有趣的是，尽管成年斑马鱼大脑中的神经干细胞在外伤或神经变性后诱导了它们的可塑性和神经原性，但它们似乎通过使用不同的分子程序来实现。在成年斑马鱼大脑阿尔茨海默病模型，不能诱导GATA3的表达，同样，创伤性病变不诱导IL-4的表达。这些发现是有趣的，并建议成年斑马鱼大脑的神经干细胞通过独特的分子程序对各种病状作出反应。了解这种多功能再生反应的分子基础可能会为人类大脑提供特殊的治疗应用。人类tau蛋白的突变（P301L）产生一个TAU蛋白聚集的最激进形式 人类的病理状态在斑马鱼脑中长期表达。TauP301L称跟随tau蛋白的病理途径被磷酸化，形成的低聚物，并最终神经原纤维缠结。这种级联现象已在人类和斑马鱼的脊髓中出现。有趣的是，虽然TauP301L磷酸化在成年斑马鱼的大脑，它并没有继续在其病理过程产生的低聚物和神经原纤维缠结。。在这种慢性的表达模型，对TAUP301L及其磷酸化并没有导致细胞死亡、炎症表现，神经干细胞的增殖和IL-4的表达增加，提示斑马鱼大脑有防止tau蛋白病的潜力。这些结果表明成年斑马鱼大脑参与了神经退行性病变的离散机制。此外，神经干细胞可塑性和神经干细胞激活的分子程序可作为斑马鱼病理学和随后再生反应的预后标志物，提出了一个有趣的前景，利用斑马鱼作为模型来研究人类大脑如何阻止TAU蛋白病。

 

结果：神经干细胞可塑性是一个重要的概念，它是产生新的神经元以应对损伤的基础。哺乳动物大脑的主要缺陷之一是不能有效地诱导神经干细胞增殖和随后的神经发生。因此，了解斑马鱼如何利用其神经干细胞的分子基础，可以为再生医学开辟重要的途径。这一发现的重要性在于斑马鱼大脑可以告诉我们哪些特定的信号级联是诱导患病或受损大脑再生的最有效途径。脑病理学在人类中有一个复杂的发展过程。到目前为止，没有动物模型可以完全模拟人类大脑的条件的整个范围，但模型提供了疾病的特定方面的还原论方法。因此，斑马鱼模型应该通过与患者材料的比较组织学和分子分析来验证它们与人类病理的相似程度。