之前我们给大家介绍过一项爆炸式的黑科技——光遗传学。在诞生之后的十余年里，这项技术迅速占领了神经科学领域科研的高地，并积极向临床治疗进军。想象一下，面对一些神经相关的疾病时，只要照射一束特定波长的光，就能够恢复损伤的知觉功能、甚至找回丧失的记忆，这是多么的神奇！

 

但是光遗传学有个目前来说无法跨越的壁垒——大脑复杂又多变，为了精准控制脑部深处的神经元，在脑部植入光纤是个必须的过程，这无疑是阻拦这项技术走向现实应用的鸿沟。

 

 

就这么插进头部，插……我头顶有天线……

 

对于临床应用来说，需要损坏身体显然不是个让患者能平心静气接受的选择。在最好的情况下，当然是只要像晒太阳一样晒晒 LED 灯，该治的病立马就好了。

 

近期，发表在《科学》杂志上的一项研究让这束照亮大脑的光朝着现实迈出了重要的一步。来自日本 RIKEN 脑科学研究所与新加坡国立大学研究者合作，利用纳米粒子将体外近红外光在脑内转换为蓝绿光，从而实现了无创光遗传学操控神经元活动！在小鼠实验中，研究者成功实现了激活多巴胺神经元、抑制癫痫发作、同步脑电波、改变小鼠记忆等神经操作。

 

光遗传学的关键便在于“光”。能够激活光敏通道蛋白的光线需在特定波长范围内，一般为蓝绿光。物理课上我们都学过，蓝绿光频率更高能量更强，但波长较短，很容易散射，穿透力不强，自然难以到达大脑的深处。所以目前为了达到操作效果，都是将光纤直接插入实验动物特定的大脑区域。

 

想要实现无创光遗传学，就必须找到能够在体外激发体内发蓝绿光的方法。而本次研究者们得以实现无创光遗传学操作，完全依赖于一种神奇的粒子——上转换纳米颗粒（UCNP）。

 

在光学材料领域，有一条斯托克斯定律，材料只能收到高能量的光激发出低能量的光，也就是只能高频率短波长的光激发材料，发出低频率长波长的光。例如蓝光激发黄光，可见光激发红外线。

 

 

但斯托克斯定律并不是唯一的真理，科学家们在不断地探索中发现了一类反斯托克斯发光材料（Anti-Stokes），也就是上转换发光材料。上转换发光材料含有稀土元素，能够在长波光的激发下产生短波长光。控制不同的稀土元素掺杂，能够精确调控激发光的波长，以匹配特定的神经元活动，实现精准调控。

 

目前来说，NaYF4 是公认转化效率最高的上转换材料，本研究也是选取了这种材料，并在其中掺杂铦离子（Tm3+）作为激活剂，镱离子（Yb3+）作为敏化剂。为了提高材料的生物相容性，令它更好地在细胞内留存并减少毒副作用，研究者又给纳米颗粒包裹上了一层二氧化硅衣壳（NaYF4：Yb/Tm@SiO2）。

 

理论上，这种粒子能够在大脑深处受到穿透机体的红外光激发，产生所需的蓝绿光。研究者估算，在小鼠脑外侧照射 2W-980nm 的近红外光，应当可以在大脑深度 4.5mm 处留存 13.8mW/mm2，并成功激发出 0.34mW/mm2 的蓝光。

 

体内实验结果也完成了研究者的估算。研究者分两次向小鼠脑中注射了搭载光敏蛋白基因的病毒和上转换纳米颗粒，并对小鼠进行了 980nm 波长的近红外光照射。在小鼠脑内约 4.2mm 深处，研究者成功检测到了 0.063 mW/mm2 的蓝光。当考虑实际实验中的能量损耗和观测误差，实验值是符合研究者的计算的。而且这种程度的光强已经足以激活光敏蛋白（ChR2）了。

 

 

上转换纳米颗粒成功激活脑内光敏蛋白

 

接下来研究者尝试了在各种实用情境下无创光遗传学的潜力。

 

大脑的腹侧被盖区（VTA）具有丰富的多巴胺神经元，是脑部重要的功能区域。研究者利用成功实现了用红外光激活 VTA 神经元，并检测到了释放的多巴胺！在实验中，脑部温度仅是略有升高，也没有对神经细胞造成损伤。

 

 

脑外照射红外光激活 VTA 多巴胺神经元释放多巴胺

 

在抑制神经元活动方面，这项技术依旧有效。通过改变上转换纳米颗粒中掺杂的稀土离子，研究者得到了一种新的纳米颗粒（NaYF4：Yb/Er@SiO2），可发出抑制光敏蛋白的绿光。在海马体的应用，成功抑制了癫痫发作小鼠的过度活跃神经元，接触了癫痫症状。

 

除此以外，研究者还利用这项技术达成了同步小鼠脑内的θ脑电波和唤回小鼠的恐惧记忆。在唤回记忆这项实验中，注射纳米颗粒两周后，实验效果依旧存在，可见这种纳米颗粒的生物相容性和留存性都还是不错的，有长期应用的潜力。

 

 

其实利用上转换材料进行光遗传学操作并不是首次发现，但此前的实验都止步于秀丽线虫和斑马鱼。这是首次证实该技术在哺乳动物中的应用潜力。

 

自然，这项技术还有很多可以改进的地方。比如，上转换材料的转换效率仅有 2.5%，这意味着在目前的技术条件下，光源设备功率必须达到一定的门槛，难以制作成便携设备。而细胞会主动吸收纳米粒子，保证纳米粒子的位置不变化以实现长期应用，这还是个要解决的问题。

 

这项技术尚且大有可为。想象一下以后在诊所中，只要一束光照过来，咻的一下病就治好了简直黑科技啊！科幻小说中能够消除记忆的神奇手电，也不是不可能啊！

 

参考资料：

 

[1] http://science.sciencemag.org/content/359/6376/679

 

[2]https://www.osa-opn.org/home/newsroom/2018/february/non-invasive_deep-brain_stimulation_with_optogenet/