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今天为您解读一篇2018年在《衰老与疾病》杂志上发表的一篇论文，这个杂志的影响因子为4.648，这篇论文讲述的“故事”是通过线虫发现降糖药物奥拉帕尼作用机理的精彩过程。

 

近期，来自宾州的科学家通过对秀丽线虫和人类肠道细胞的研究，发现奥拉帕尼这种抗癌药还具有降低血糖的功能。这种药物的作用机理是：它可以和PARP-1表达产物结合，从而抑制了PARP-1与TCF7L2的结合，而TCF7L2又是GLP-1相关基因（胰高血糖素和PC-1基因）的上游开关，GLP-1可以激活胰腺β细胞分泌胰岛素从而降低血糖。

 

 

那问题来了，秀丽线虫和这个发现有什么关系呢?在研究过程中线虫是如何发挥作用的呢？

 

首先，研究人员在线虫的培养基中加入高浓度的葡萄糖，可以模拟人类的高血糖环境。结果显示在高糖环境中寿命会降低。

 

 

 

其次，科学家们在高糖环境中培养野生型的线虫，在一个实验组加入药物olaparib（奥拉帕尼），另一个实验组没有加药物，通过两个实验组的对比发现这个药物对线虫具有拯救作用。

 

 

 

第三，科学家们找到一个具有PARP-1基因突变的线虫（pme-1突变，也就是说线虫上的pme-1基因相当于人类的PARP-1基因），而在高糖环境中，结果显示olaparib（奥拉帕尼）失去了对突变线虫的拯救作用。也就是说，olaparib（奥拉帕尼）产生作用需要有PARP-1的存在。

 

第四，通过基因干扰实验证实，olaparib（奥拉帕尼）产生作用还需要TCF7L2/pop-1基因的存在。

 

 

 

在线虫实验的基础上，研究人员通过细胞学实验进一步证实olaparib（奥拉帕尼）的降压作用。

 

因此，可以说，由于线虫的基因型和表性之间的关系比较直接，受到的干扰比较少更便利于药物的探索。可以想象一下另一个极端的情况：如果用糖尿病病人来做实验，会有多少社会的、心理的、生理的、外在的、内在的因素影响，因此实验动物越是简单直接越容易说明问题。线虫的体细胞仅有1000多个，神经细胞302个，正是通过线虫这样的简单的实验动物，作者才可以容易找到PARP-1、药物、血糖之间的一些相关蛛丝马迹，从而进一步完成药物治疗机理的探索。

 

当然，在这个研究中如果作者也可以采用PARP-1（pme-1）和TCF7L2（pop-1）单基因敲除或双基因敲除的线虫进行验证实验。不仅可以达到同样的目的，而且可以避免基因干扰中的一些缺陷。

 

上源生科专业从事线虫的基因编辑和药物筛选相关工作。如果您想了解更多如何利用线虫来做前沿研究的思路和文献不妨关注生物谷和上源生科，我们会持续更新线虫的小秘密。

 

      

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原文信息：Xia Q, Lu S, Ostrovsky J, McCormack SE, Falk MJ, Grant SFA. PARP-1 Inhibition Rescues Short Lifespan in Hyperglycemic C. Elegans And Improves GLP-1 Secretion in Human Cells. Aging Dis. 2018;9(1):17-30.

获取链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5772855/pdf/ad-9-1-17.pdf