热量限制是目前唯一一种在多种动物身上一致证明能抗衰老、延长寿命的措施。人类自然不会放过这个机会。

 

两周前，我们推了一篇文章，说是对于健康的非肥胖年轻人而言，在保证不缺营养的条件下，只要连续 2 年每天减少 15% 的热量摄入，不仅可以减重 8 公斤，更重要的是，他们身体的基础代谢速率、氧化应激压力等一系列与衰老相关的指标也纷纷降低 [1]。这似乎暗示着，这帮吃的略少的人，老的慢了。

 

奇点糕看完这个临床研究之后，果断计划每顿饭少吃 1 两米饭。结果，和普林斯顿生物医学研究中心 Leanne Redman 教授招募的大部分志愿者一样。

 

我也没坚持住。第二顿饭就多吃了不止 1 两。

 

 

来自威斯康星大学的 Rozalyn M. Anderson 副教授团队想用科学的手段帮大家解决这个难题。她们决定分析限制热量饮食导致身体在分子层面发生了哪些变化，尤其是重要器官肝脏。只要搞清楚了背后的分子机制，就有望针对性的开发药物了。

Rozalyn M. Anderson 副教授

 

不过，按照 Anderson 的设想，做这个研究，除了需要获取受试者的血液样本之外，还要取肝脏组织样本活检，系统地分析热量限制在转录组、蛋白组和代谢组层面对肝脏的影响，而且整个研究要持续两年。

 

这……没办法在人体内开展了。

 

只能找猴哥了。

 

普通猕猴（也叫恒河猴，Rhesus Monkeys）应该是研究衰老的最理想模型了。它们与人类基因组约 93% 的序列是相同的 [2]，在解剖、生理、神经、内分泌和免疫系统等生理方面均，以及行为学方面均与人类相似[3]。

 

实际上，早在 10 多年前，Anderson 就与猕猴结缘了。

 

2009 年，Anderson 所在的威斯康星大学 Richard Weindruch 教授团队发表了一个轰动世界的研究。

 

他们从 1989 年开始，将年龄在 7 至 14 岁之间的 76 只猕猴分成两组：一组保持日常正常饮食，作为对照组；另一组在保证营养充足的条件下，摄入食物的热量比对照组降低 30%。到 2009 年为止，这一研究持续了近 20 年。

 

截止论文投递的时候，Weindruch 团队发现，对照组只有 50% 的猴子还活着，而热量限制组还有 80% 的猴子还健在。这意味着，30% 热量限制饮食可以延迟猕猴与衰老相关疾病的发病时间，或许还可以推迟它们的死亡时间。这一重要发现，当年刊登在顶级期刊《科学》杂志上 [4]。Anderson 是这篇研究论文的第二作者。

不过 Weindruch 教授和 Anderson 的这项研究成果在 3 年后，遭到了美国国立研究院老年研究所 Julie Mattison 研究团队的质疑。因为他们几乎也在同时期开展了类似的研究，但是没有观察到延长猕猴寿命的结果。甚至他们发现热量限制对癌症、糖尿病和心脑血管疾病的发生率也没有显著的影响，不过热量限制组的发病时间确实是要晚一些。他们这一研究成果于 2012 年刊登在《自然》杂志上 [5]。

 

Mattison 研究让人们开始质疑限制热量的效果。不过，Anderson 的团队紧接着在 2014 年[6] 和 2017 年 [7] 连续在《自然通讯》发表两篇论文。再确认热量限制确实有利于猕猴的健康，以及提高猕猴的存活率。

 

近日，法国研究团队在灵长类动物鼠狐猴身上展开的研究发现，30% 热量限制的饮食可以将鼠狐猴的寿命延长 50%，与衰老相关的疾病发病率也降低 [8]。

 

 

吃“七分饱”到底给身体带来了哪些变化，为什么会影响到衰老的进程？

 

这个问题从 CM McCay 等人在 1935 年首次发现热量限制可以延长啮齿目动物的寿命 [9]，就萦绕在科学家心头了。

 

2006 年，发表在 JAMA 上的全球首个人体热量限制随机对照试验显示，6 个月的热量限制饮食就可以改善参与者的代谢[10]，例如，他们的空腹胰岛素水平和基础体温会降低，这两个也是常用的长寿标志物。

 

而上个月，Redman 团队发表在《细胞代谢》上的文章，也显示热量限制能使能量消耗也大幅下降，体内的氧化应激水平也显著下降；夜间核心温度和空腹胰岛素水平这两个重要的指标，试验组也是显著低于对照组的 [1]。

 

然而，这些还是相对宏观层面的变化。

 

那么本次，Anderson 就打算一窥热量限制饮食背后的本质。

 

肝脏是她重点关注的对象，因为肝脏对身体代谢的平衡有非常重要的作用，包括氨脂质的代谢、基酸的合成和糖异生等都在肝脏内进行，或受肝脏控制。

 

因此，在 9 年前那个研究的过程中，Anderson 就已经从 5 只对照组猕猴和 6 只热量限制组猕猴身上获得了肝脏组织，然后利用二代测序、质谱和核磁共振技术，检测了肝脏中近 20000 个分子。

 

 

正方形代表对照组猕猴，圆圈代表热量限制组猕猴。

 

左图是存活时间的对比，右边是衰老相关疾病发病时间对比

 

在使用机器学习技术分析各种分子的变化，以及他们之间的可能关系之后。Anderson 团队发现，热量限制饮食导致猕猴肝脏发生了重编程，蛋白质、碳水化合物和脂质代谢通路与对照组相比发生了巨大的变化。而且肝脏的这些变化是热量限制通过影响 RNA 的加工实现的。

 

这就是“吃七分饱”在分子层面对猕猴肝脏的影响了。Anderson 的这一重要研究成果，近日以封面文章的形式发表在《细胞代谢》上 [11]。

 

 

《细胞代谢》封面

 

Anderson 在文末表示，由于猕猴与人类的高度相似性，热量限制对人肝脏 RNA 加工的影响，有可能在人类衰老和衰老相关疾病发生过程中起到关键作用。

 

至于热量限制对肝脏 RNA 加工的影响是如何发生的？以及在其他的器官中是否也有类似的现象，还需要进一步的研究。不过有了这次的实验数据，后面的研究就有目的性多了。

 

参考资料：

 

[1]. Leanne M. Redman, et al. Metabolic Slowing and Reduced Oxidative Damage with Sustained Caloric Restriction Support the Rate of Living and Oxidative Damage Theories of Aging[J]. Cell Metabolism, 2018, 27, 1–11.

 

[2]. Zimin A V, Cornish A, Maudhoo M D, et al. A new rhesus macaque assembly and annotation for next-generation sequencing analyses[J]. Biology Direct, 2014, 9(1): 20-20.

 

[3]. Colman R J, Anderson R M. Nonhuman Primate Calorie Restriction[J]. Antioxidants & Redox Signaling, 2011, 14(2): 229-239.

 

[4]. Colman R J, Anderson R M, Johnson S C, et al. Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys[J]. Science, 2009, 325(5937): 201-204.

 

[5]. Mattison J A, Roth G S, Beasley T M, et al. Impact of caloric restriction on health and survival in rhesus monkeys from the NIA study[J]. Nature, 2012, 489(7415): 318-321.

 

[6]. Colman R J, Beasley T M, Kemnitz J W, et al. Caloric restriction reduces age-related and all-cause mortality in rhesus monkeys[J]. Nature Communications, 2014: 3557-3557.

 

[7]. Mattison J A, Colman R J, Beasley T M, et al. Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys[J]. Nature communications, 2017, 8: 14063.

 

[8]. Fabien Pifferi, et al. Caloric restriction increases lifespan but affects brain integrity in grey mouse lemur primates[J]. Communications Biology, 2018: 1-8.

 

[9]. McCay C M, Crowell M F, Maynard L A. The effect of retarded growth upon the length of life span and upon the ultimate body size one figure[J]. The journal of Nutrition, 1935, 10(1): 63-79.

 

[10]. Heilbronn LK, de Jonge L, et al. Effect of 6-month calorie restriction on biomarkers of longevity, metabolic adaptation, and oxidative stress in overweight individuals: a randomized controlled trial. Jama. 2006;295(13):1539-48.

 

[11]. Rhoads T W, Burhans M S, Chen V B, et al. Caloric Restriction Engages Hepatic RNA Processing Mechanisms in Rhesus Monkeys[J]. Cell metabolism, 2018, 27(3): 677-688. e5.