近年来，科学家们已明确指出首次出现的基因突变（即新生突变）导致大约三分之一的自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）病例。在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员发现了一类新的罪魁祸首：非编码DNA区域中发生的罕见的遗传性变异，它们可能解释着余下风险因素（即除新生突变之外的风险因素）中的一些。相关研究结果发表在2018年4月20日的Science期刊上，论文标题为“Paternally inherited cis-regulatory structural variants are associated with autism”。

 

这些新发现的风险因素与已知的自闭症遗传原因有两种重要的不同之处。首先，这些遗传性变异并不直接改变基因，而是破坏打开和关闭基因的DNA控制元件，即顺式调控元件（cis-regulatory element, CRE）。其次，这些遗传性变异不是作为自闭症儿童的新突变发生的，而是从他们的父母遗传下来的。

 

加州大学圣地亚哥分校医学院的Jonathan Sebat教授说，“十年来，我们已知道自闭症的遗传原因部分上是由基因编码的蛋白序列发生的新生突变。但是，基因序列仅占基因组的2％。”

 

为了研究ASD患者基因组中剩下的98％的DNA序列，Sebat和他的同事们分析了来自2600个家庭的9274名受试者的完整基因组。在圣地亚哥的人类长寿公司（Human Longevity Inc.）和Illumina公司测序了一千名受试者的基因组序列，并在加州大学圣地亚哥分校的圣地亚哥超级计算中心分析了这些被测序出的DNA序列。这些数据随后与来自Simons Simplex Collection自闭症数据库和Autism Speaks MSSNG全基因组测序项目（Autism Speaks MSSNG Whole Genome Sequencing Project）的其他大型研究相结合在一起。

 

这些研究人员随后分析了结构变异（structural variant, SV）：缺失的或重复的DNA片段，这些片段的缺失或重复破坏了基因的顺式调控元件（CRE），因而这些结构变异被称作CRE-SV。这些研究人员从完整的家族基因组中发现从父母中遗传的CRE-SV也会促进ASD产生。

 

论文共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校Sebat实验室博士后研究员William M. Brandler博士说，“我们还发现CRE-SV主要遗传自父亲，这是令人吃惊的。之前的研究已发现一些蛋白编码变异（即编码蛋白的基因发生的变异）主要遗传自母亲，这种现象被称为母本起源效应（maternal origin effect）。我们发现非编码变异（即基因组中非编码DNA发生的变异）存在的父本起源效应（paternal origin effect）提示着母亲和父亲的遗传贡献可能存在着本质上的差异。”

 

Sebat说，当前的研究并没有确切地解释是什么机制决定了这些亲源效应（parent-of-origin effect），不过他提出了一种合理的模型。

 

他说，“人类存在着广泛的遗传变异，其中编码变异（coding variant）具有较强的效应，而非编码变异（noncoding variant）具有较弱的效应。如果男性和女性对这些变异的耐受性存在着差异，那么这可能会产生我们观察到的这些亲源效应。”

 

参考资料：

 

William M. Brandler, Danny Antaki, Madhusudan Gujral et al. Paternally inherited cis-regulatory structural variants are associated with autism. Science, 20 Apr 2018, 360(6386):327-331, doi:10.1126/science.aan2261