帕金森病是一种慢性神经退行性疾病，由负责产生多巴胺的某些神经元逐渐丧失而引起，它可导致运动受损、肌肉僵硬和震颤等一系列症状。帕金森病是全球第二常见的老年神经退行性疾病，仅次于阿兹海默病。据估计，65 岁以上的老年人中约有 1 -2% 的人受此疾病影响，在美国约有 100 万人，在全球约 700-1000 万人。随着人口老龄化的加剧，罹患该疾病的人数还有可能进一步增加。

 

 

近日，来自英国的弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute），葛兰素史克（GSK）和纽卡斯尔大学（Newcastle University ）的科学家们发现一种用于清除细菌感染的免疫机制可能在导致帕金森病方面起了作用：蛋白质 LRRK2 在结核病（TB）与帕金森病中的作用相似，这个新见解可能为这两种疾病的治疗铺平道路。

 

一系列疾病中都存在 LRRK2 基因的突变，除了结核病和帕金森病之外，还包括克罗恩病（Crohn's Disease）、溃疡性结肠炎和麻风病等。人们已知帕金森病患者常有 LRRK2 突变，导致 LRRK2 蛋白过度活跃。虽然人们正在开发抑制 LRRK2 活性的阻断剂作为帕金森病的潜在疗法，但人们尚未完全理解 LRRK2 突变导致该疾病的原因。

 

在这起研究中，科学家们研究了巨噬细胞中的 LRRK2，巨噬细胞是寻找并摧毁细菌的免疫细胞。实验用的巨噬细胞感染了能引发结核病的结核分枝杆菌（Mtb）。利用遗传学，药理学和蛋白组学方法，研究者们发现 LRRK2 阻碍了免疫细胞消除细菌的关键步骤：巨噬细胞会识别并吞噬 Mtb，将细菌贮存在胞内的吞噬体（phagosomes）中，然后溶酶体（lysosome）会与吞噬体融合，并销毁其中的细菌。研究者结合遗传学，药理学和蛋白质组学，发现在人和小鼠细胞中 LRRK2 都能阻止吞噬体与溶酶体的结合，从而阻碍免疫细胞的灭菌效果。如果删除巨噬细胞中的 LRRK2 基因，或者采用 LRRK2 抑制剂，都能降低 LRRK2 带来的灭菌阻碍，从而显著降低 Mtb 的水平。小鼠试验的结果与细胞实验结果类似：当敲除小鼠的 LRRK2 基因后，小鼠对结核病感染展现出更好的早期免疫应答，并且在感染后两周，肺中具有更少的 Mtb。

 

据该论文的联合第一作者 Susanne Herbst 博士介绍，在帕金森病中，称为 “路易小体（Lewy bodies）”的异常蛋白会聚集在大脑的神经元中造成损伤。研究者认为，在帕金森患者的大脑中，是过度活跃的 LRRK2 蛋白阻碍了免疫细胞有效清除细胞残骸，导致异常蛋白质的累积。 “通过研究结核病，我们发现了一个可能的原因，解释了 LRRK2 突变为何是帕金森病的遗传风险因素。” Herbst 博士评价说。这起发现或可解释 LRRK2 抑制剂用于治疗帕金森病的机理。

 

这项研究除了为帕金森病研究开拓出新疆界之外，还显示了 LRRK2 抑制剂有望成为抗击结核病的一种强有力的新方式。结核病每年在全球杀死 167 万人，并且耐药结核病例还呈上升趋势，而世界卫生组织（WHO）批准的唯一一种结核病疫苗卡介苗（BCG）在成人中疗效不一，所以新式结核病疗法尚有很大用武之地。“用于治疗帕金森病的 LRRK2 抑制剂已经在开发中，我们可以测试它们治疗结核病的效果。这应该相对简单，因为结核病感染肺部，所以 LRRK2 抑制剂不需要像在帕金森病中一样穿过血脑屏障。”论文资深作者，弗朗西斯·克里克研究所的 Max Gutierrez 博士评价说。

 

我们希望在机理阐明后，更多针对 LRRK2 的疗法能给结核病患者与帕金森病患者带来好消息。

 

参考资料

 

[1] A proteinlinking Parkinson's and tuberculosis could spur better drugs for both

 

[2] Linkbetween tuberculosis and Parkinson's disease discovered