肾素-血管紧张素系统（RAS）系统中是心血管功能调节的一个重要系统，在维持血压和水电解质的内环境稳定上起着极其重要的作用，所有成分如血管紧张素原、肾素、血管紧张素转换酶（ACE）及血管紧张素1型受体（AT1）在循环和组织（如心脏、肾脏）中均有发现。在此我们用复旦大学复旦大学附属中山医院上海市心血管病研究所邹云增教授和吴剑博士的综述作为这个系统系列文章的开篇，从“一” 至“三”。文中两位专家也总结了多年在应用压力超负荷动物模型研究肾素-血管紧张素作用机制的成果。

心肌缺血等心血管病发生发展过程中，肾素活性增加，刺激血管紧张素II分泌增加。肾素作用于血管紧张素原，刺激血管紧张素I（AngI）分泌增加，AngI被血管紧张素转换酶（ACE）分解为血管紧张素II（AngII)。AngII进而通过自分泌和（或）旁分泌机制作用于血管紧张素1型受体（AT1） 来活化心肌细胞G蛋白与磷酯酰肌醇特异性磷酸脂酶C（PI-PLC）。ACE/AngII/AT1轴在心血管病中扮演的角色，如教科书般经典。

AT1是七次跨膜G蛋白偶联受体（GPCR）,有四种亚型，即AT1、AT2、AT3、AT4，在心脏占主导地位的是AT1。AT1结合AngII后引起心肌细胞膜外钙离子跨膜内流和胞浆内钙离子贮存池释放增加，并诱导相关蛋白激酶（如ERKS1/2，JN K/ STAT，CaMKII，PKC）激活和早期反应基因（如c-fos，c-jun）的表达，表现为收缩血管，增强心肌收缩力，起到暂时维持心功能的作用。但是长期病理刺激导致的AT1激活可导致心肌肥大、纤维组织和血管增生^[1-2], 是缺血性心脏病，心律失常和心源性猝死的独立危险因素。

有意思的是，虽然AT1的发现是由于它是AngII胞膜受体，但是我们发现了AT1也可以被机械刺激直接激活，诱发心肌肥厚, 并且体外激活细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和钙调神经磷酸酶（calcineurin）的参与了调节^[3.4] 这些结果作为AT1受体研究的突破性的进展发表于2004的Nat Cell Biol和2010年Biochem Biophys Res Commun。 

我们进一步从临床五种常用血管紧张素II受体拮抗剂中筛选出奥美沙坦、坎地沙坦、氯沙坦，发现他们即既可有效抑制AngII对AT1的激活，也可有效抑制机械牵张对AT1的直接激活^[5]。在此基础上，我们从中选用降压幅度最大的奥美沙坦，发现其通过加强血管发育关键因子Notch1的表达，改善心脏压力超负荷小鼠的血管新生、心肌微循环和心室重构^[6]。

参考文献：

1. Sadoshima J-i, Xu Y, Slayter HS, et al. Autocrine release of angiotensin II mediates stretch-induced hypertrophy of cardiac myocytes in vitro[J]. Cell. 1993;75(5):977-84

2.Kudoh S, Komuro I, Mizuno T, et al. Angiotensin II stimulates c-Jun NH2-terminal kinase in cultured cardiac myocytes of neonatal rats[J]. Circ Res. 1997;80(1):139-46.

3. Zou Y, Akazawa H, Qin Y, et al. Mechanical stress activates angiotensin II type 1 receptor without the involvement of angiotensin II[J]. Nat Cell Biol. 2004;6(6):499-506.

4. Zhou N, Li L, Wu J, et al. Mechanical stress-evoked but angiotensin II-independent activation of angiotensin II type 1 receptor induces cardiac hypertrophy through calcineurin pathway[J]. Biochem Biophys Res Commun. 2010;397(2):263-9.

5. Li L, Zhou N, Gong H, et al. Comparison of angiotensin II type 1-receptor blockers to regress pressure overload-induced cardiac hypertrophy in mice[J]. Hypertens Res. 2010;33(12):1289-97.

6. You J, Wu J, Jiang G, et al. Olmesartan Attenuates Cardiac Remodeling Through DLL4/Notch1 Pathway Activation in Pressure Overload Mice[J]. J Cardiovasc Pharmacol. 2013;61(2):142-51

本专栏文章版权归属作者，需要转载请与广东省实验动物监测所联系并获得授权，邮箱cvdmodel3564435484@qq.com；

欢迎指导、讨论，可发邮件到cvdmodel3564435484@qq.com，或者QQ：3564435484

欢迎义务撰稿，格式不拘，本专栏不设稿酬。