一、概述

冠心病由于其主要因冠状动脉狭窄导致心肌缺血引发，又称为缺血性心脏病。根据最新发布的《中国心血管病报告2017》显示缺血性心脏病呈整体上升趋势，在我国现患心血管疾病的2.9亿人中，约有1100万人口受累于缺血性心脏病 ^[1-2]。

缺血性心脏病临床上治疗的主要策略是尽快恢复血流供应（即再灌注）、缓解营养和氧气供应不足，目前临床上治疗IHD心肌缺血的常规手段包括药物溶栓、经皮冠状动脉介入和冠状动脉搭桥 ^[7-8]。虽然治疗技术有了巨大的进步，但没有完全解决伴随再灌注出现的心律失常，心肌顿挫，微血管梗阻等^[9-15]。此类病理现象称为“心肌缺血再灌注损伤” ^[3,4]。

心肌缺血再灌注损伤概念由Braunwald和Klone于1985年提出, 但Jennings等早于上世纪六十年代观察到再灌注导致心脏结构和电生理的变化，并且推测了再灌注加快了心肌细胞不可逆损伤的进程^[5,6]。目前普遍认为缺血性心脏病的发生与发展可能与以下几个方面有着密切的关联。

二、 机制

1、钙超载

在正常情况下，细胞内心肌细胞外的Ca²⁺浓度远高于细胞内，而在再灌注过程中，由于细胞内外离子不平衡、酸碱度异常、以及氧自由基破坏细胞膜结构等原因，引起了胞内Ca²⁺急剧增多，最终导致Ca²⁺在胞内超载的发生^[17]。同时，胞内Ca²⁺的超载进而引起线粒体损伤、胞内能量代谢障碍，亦加剧了Ca²⁺超载 ^[18]。钙超载可导致心肌丝的过度收缩、心肌细胞死亡等^{[4, 19-21]}。有研究表明，在心肌再灌注开始时给予一定的细胞膜Ca²⁺通道^[22]或线粒体Ca²⁺单向转运蛋白^[23]的拮抗剂，可减少心肌梗死面积50％。

2、活性氧增多

活性氧（reactive oxygen species, ROS）是胞内有氧代谢生物进程中产生，在有机大分子物质损伤机制中关键因子^[25]。缺血再灌注导致的活性氧增加涉及多个生化反应过程。首先是在再灌注开始的几分钟内，由于氧被重新引入，使胞内在缺血期积聚的次黄嘌呤被大量氧化，引起氧自由基和H₂O₂的释放^[28]；其次，心肌细胞释放的炎症因子和趋化因子也会在再灌注其间募集中性粒细胞至再灌注的心肌组织，经细胞因子激活后通过NADPH氧化酶系统产生大量的活性氧^[29-31]；另外，在心肌缺血期间，各种抗氧化酶的丢失也可加重胞内活性氧的堆积。胞内活性氧的大量增多可导致的病理现象包括：（1）心肌细胞和血管内皮细胞线粒体会出现严重的肿胀和溶解^[32-34]；（2）活性氧通过氧化多不饱和脂肪酸抑制膜结合酶，导致细胞完整性的破坏^[35-36]；（3）转运钙离子的肌浆网 ^[37] 的肿胀。目前，实验和临床研究都有报道在心肌再灌注开始时给予抗氧化剂治疗活性氧诱导的再灌注损伤 ^[8]。

3、炎症反应

在缺血早期，炎症细胞能产生的细胞因子对缺血心肌有修复作用，但在再灌注过程中，胞外活性氧的堆积使中性粒细胞在心肌组织中募集，引发损伤性的炎症反应^[38]。此外，中性粒细胞能粘附在血管内皮细胞引起微血管的堵塞^[39]，阻碍再灌注血流通过。目前，临床上通过抑制炎症反应的策略来治疗IRI效果不佳 ^[40]。

4. 其它机制

缺血再灌注损伤的机制极其复杂，除了上述三个主要机制之外，缺血再灌注损伤还与能量代谢障碍、酸中毒等相关^[41]，下图为Prasad A等人总结的经典心肌缺血再灌注损伤机制（注：译自A Prasad, et al.Circulation, 2009, 120 (21):2105-211。）

心肌IRI的发生机制2.

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