在全球,肺癌导致了大约27%的癌症患者死亡,是所有肿瘤中致死率最高的癌症。虽然近年来科研工作者对肺癌的分子机制及其治疗进行了大量的研究,但是对于提升肺癌患者生存期效果甚微。因此,对肺癌发病机制以及新治疗靶点的发掘等研究仍显得非常有必要。肿瘤发展是一个多步骤多阶段的递进过程,包括原癌基因和抗凋亡基因的激活以及抑癌基因和促凋亡基因的失活,泛素化通过对蛋白质翻译后修饰参与其中。E3连接酶是泛素化过程中底物特异性的决定者,被视为癌症发生的重要调节因子。 

大量文献均表明HUWE1在肺癌中过表达,并且HUWE1的过表达可能导致更差的预后,这暗示HUWE1在肺癌中具有癌基因的功能。为了研究HUWE1在肺癌中的具体作用机制,赵旭东研究组利用crispr/cas9技术在肺腺癌细胞系A549中敲除HUWE1,发现HUWE1缺失显著抑制肿瘤细胞的增殖、克隆形成以及致瘤能力。检测HUWE1敲除后其主要底物表达,发现P53变化最为显著。进一步的研究显示,HUWE1敲除导致P53累积,并从以下两个方面抑制肿瘤的发生:(I)上调P21,抑制cyclinD1-CDK4复合物活性,从而使肺癌细胞发生G1期阻滞;(II)下调HIF1α阻止血管生成。为了更深入地阐述HUWE1在肺癌中的作用,他们利用遗传工程小鼠构建了小鼠肺癌模型,发现HUWE1敲除完全抑制肺癌的发生。这些结果证明HUWE1在肺癌发生和发展中都充当着必要的角色。 

MDM2被认为是标记P53并促使其降解的主要E3连接酶;已有结果显示大量抑制MDM2活性激活P53的小分子化合物都具有明显的抗肿瘤活性。通过分析TCGA肺癌数据,研究人员发现MDM2在肺癌和癌旁组织中的表达差异远不及HUWE1显著,并且生存曲线显示MDM2的表达与病人预后没有直接关联。因此在肺癌中HUWE1可能比MDM2更适合作为治疗靶点。 

这一研究成果已在线发表于《Theranostics》,中国科学院昆明动物研究所赵旭东研究员、广州市妇女儿童医疗中心江华主任、成都医学院余小平教授为共同通讯作者;中国科学院昆明动物研究所博士杨东、涂秋以及博士后程道梅为共同第一作者。全文链接:http://www.thno.org/v08p3517