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近年来，基于基因修饰的T细胞抗肿瘤免疫治疗手段已成为继放、化疗和传统靶向治疗之后冉冉升起的新星，其治疗效果非常优异。TCR-T利用其表面经过修饰的T细胞受体（T cell receptor，TCR）分子，精准的靶向表达肿瘤特异性抗原（Tumor specific antigen，TSA）的肿瘤细胞，最终下达杀伤指令，消灭癌细胞。TCR通过识别并结合肿瘤细胞表面的抗原肽-人类白细胞抗原复合物（peptide-human leukocyte antigen，pHLA）为T细胞开启免疫监视功能提供了第一信号，而第一信号中TCR结合pHLA的亲和力决定了基于TCR的T细胞免疫治疗的效果。

 

人体为了避免发生自身免疫性疾病，在胸腺发育过程中已经删除了针对自身抗原的高亲和力TCR（High affinity TCR，HAT）。研究发现HLA转基因小鼠体内存在针对人抗原的HAT，因而可以利用鼠源的HAT进行免疫治疗。然而鼠源的TCR存在免疫原性，表达鼠源TCR的T细胞回输给病人时，会使病人体内产生针对鼠源TCR的抗体，并且这些抗体会影响转染鼠源TCR的外周血淋巴细胞（peripheral blood lymphocytes，PBL）释放IFN-γ的功能，最终可能导致机体清除转染了鼠源TCR的T细胞。此外研究发现，由于嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor，CAR）含有鼠源的单链抗体（single chain variable fragments，scFv），因而回输给病人的CAR-T细胞都因为免疫原性而被体内的抗体清除掉，最终导致CAR-T细胞无法发挥有效功能。尽管鼠源TCR的亲和力较高且来源简单方便，但其免疫原性缺限制了它的广泛应用。

 

人源化抗体的产生明显解决了鼠源抗体的免疫原性的问题，并且很多人源化抗体已经上市，取得了很好的疗效。人源化抗体是通过抗体的互补决定区（complementarity determining regions，CDRs）移植的方法构建得到的，即将鼠源抗体的CDR区嫁接到与其序列最相近的人的抗体的骨架区上，形成了人源化抗体。尽管CDR移植得到的人源化抗体仍然保留了结合抗原的特性，但是它们亲和力却大大削弱了。因为TCR也像抗体那样拥有着6个CDRs，并且通过这6个CDRs去结合抗原，我们猜想或许鼠源的HAT也可以通过类似的CDR移植法解决免疫原性的问题。

 

本研究是在李懿教授指导下首次尝试人源化鼠源TCR，通过将鼠源TCR的CDR区移植到经过稳定性优化的人的可变区的骨架上，从而保证了人源化TCR识别抗原的特异性和亲和力。细胞实验表明，人源化TCR由于亲和力较母本鼠源TCR更高，因而介导T细胞发挥更好的识别和杀伤肿瘤细胞的效应功能。同时本研究还通过噬菌体展示技术，筛选得到了亲和力更高的人源化TCR突变体，并且在细胞实验中证实亲和力提高的人源化TCR突变体可以介导T细胞发挥更强的效应功能。该项研究为后续人源化鼠源TCR提供了方法，并为后续人源化TCR的应用提供了一定的理论基础。该项研究得到了广东省领军人才和广州市科技计划项目(201504010016)的支持。