目前对偏头痛的发病机制尚不十分清楚，国内外比较一致的观点认为偏头痛是因为颅内外血管舒缩异常和痛阈改变所致，而引起这些变化的主要物质是组胺、缓激肽、5-羟色胺等。此外，还有神经源学说、三叉神经-血管学说、低镁学说、高钾诱导的血管痉挛假说、免疫学理论以及自主神经功能紊乱等学说。实验性偏头痛动物模型是根据上述假说，使用物理的、化学的、和生物的致病因素作用于动物，造成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类似人类偏头痛发作时的功能、代谢或形态结构方面的病变。

1 硬脑膜神经炎症模型(Model of inflammation of dura mater and nervous)

(1)复制方法  雄性大鼠，体重为150～200g。经腹腔注射戊巴比妥钠(按50～60mg/kg体重的剂量)或水合氯醛(按350～400mg/kg体重的剂量)麻醉后俯卧位固定于手术板上，剪除头顶部毛发，手术区域皮肤消毒。于大鼠脑矢状缝中部开口暴露颅盖骨，在前囟后部3.2mm，靠近矢状缝的左右外侧2.5mm处各凿直径为2mm的小孔以备放置电极。游离左股静脉，自左股静脉注射125I-BSA 1.05×100000000 B9(50μCi)/kg体重(生理盐水稀释)。5min后，向两侧三叉神经节处插入电极(颅盖骨下9.2mm)，电刺激(1.2mA，5Hz，5ms)右侧三叉神经节无髓鞘神经纤维。电刺激5min后，经左心室立即灌注(灌注压恒定在110mmHg(14.6kPa))生理盐水3min。开颅，分割硬脑膜、硬脑膜窦，根据实验设计，也可分割眼结膜、眼睑及嘴唇。样本称重并记录放射性(数)。比较受刺激侧与未受刺激侧的放射性。

此外，也可选用雄性豚鼠(250～300g)，麻醉后固定。依上法电刺激(0.6mA，5Hz，5ms)单侧三叉神经节5min，或静脉注射辣椒素(150mg/kg体重)。

(2)模型特点  该模型是基于三叉神经纤维末梢受到刺激时，一些血管活性肽类物质可以被释放出来，这些血管活性物质具有的强烈扩张血管及致痛作用，可诱发神经源性炎症的基础上。颅内疼痛敏感组织如大的脑血管、硬脑膜、软脑膜血管、静脉窦，其血管周围的神经纤维源自三叉神经节的三叉神经眼支，后颅凹者源自颈1～2脊神经后根。三叉神经纤维末梢不仅有伤害性感受器传导痛觉，而且围绕血管周围的三叉神经末梢还含有血管源性肽类物质，如P物质、CGRP及神经激肽。这些血管活性肽类物质在三叉神经纤维末梢受到刺激时可以被释放出来，引起强烈的扩张血管及致痛作用，表现为血管扩张、血浆外渗等。该造模方法对手术的要求相对较高，但电刺激引起的神经源性炎症明显。    (3)比较医学  此模型与目前较为完善的偏头痛发病机制学说——三叉神经血管反射学说所反映的发病机制相似，故得到了国内外学者的一致肯定，成为实验性偏头痛动物模型的首选。国外学者多采用此经典模型。

2 大鼠皮质传播性抑制(CSD)模型(Model of cortical spreading depression in rats)

(1)复制方法  雄性大鼠，体重为150～200g。经腹腔注射戊巴比妥钠(按50～60mg/kg体重的剂量)或水合氯醛(按350～400mg/kg体重的剂量)麻醉后俯卧位固定于手术板上，剪除头顶部毛发，手术区域皮肤消毒。在距前囟6.2mm，中线左侧1.5mm处打一孔(穿透硬脑膜，不得伤害脑组织)，约1.2mm，向孔内滴入5μl mol/KCl，30s后，用脱脂棉吸出多余的KCl。

(2)模型特点  皮质传播性抑制(CSD)是偏头痛发生的机制之一。CSD由脑后部神经元去极化开始以2～3mm/min的速度向前发展，引起偏头痛前驱症状，激活位于脑腹侧面的疼痛敏感纤维，产生头痛。其机制与细胞内的 Ca2+增加有关。在CSD发生时，神经元首先去极化，细胞外 K+浓度迅速升高，伴有神经元和神经胶质细胞内谷氮酸和花生四烯酸的释放和连续的Ca2+内流增加；在细胞内，呼吸抑制以及糖酵解的启动使Ca2+由线粒体和其他细胞器中释放出来，使细胞内Ca2+浓度进一步升高。细胞内Ca2+活动又进一步增强了神经细胞对K+的通透性，导致细胞间质、胶质细胞和神经细胞保持跨膜离子成分恒定的能力部分丧失；细胞内的高钙能介导许多酶反应过程，产生氧自由基，造成细胞损伤，甚至死亡；同时，去极化的Ca2+内流可激活C-fos快速表达所需的cAMP和蛋白激酶C，或激活降钙素基因相关肽(CGRP)，由CGRP调节C-fos的表达，这些均可使C- fos的表达增加。已知原癌基c-fos的表达与偏头痛之间存在一定的内在联系。

(3)比较医学  此模型与神经学说所反映的偏头痛发病机制基本相似，造模方法较硬脑膜神经炎症模型方便，手术创伤小，模型症状表现相似，可重复性好。可用于有先兆偏头痛动物模型的建立。

3 利血平化低5-HT伴局部脑血管痉挛的实验性偏头痛模型(Model of low 5-HT induced by reserpine with local cerebral vasospasm)

(1)复制方法  健康小鼠，雌雄均可，体重为18～20g。每天按每天10mg/kg体重的剂量经小鼠皮下注射利血平注射液，共14d。于第14日将小鼠用乙醚麻醉，大脑皮质(APo，Lo)注射鼠血凝块2μl/只(血凝块的制作：眶内或摘眼球取血，于室温下放置48h形成血栓，用注射器抽吸血凝块注入生理盐水中，重复3次形成小栓子悬液)，同时根据药物特点选用不同给药途径给药。也可选用大鼠。

(2)模型特点  此模型是建立在脑内5-HT含量变化的基础上的。临床研究显示，偏头痛患者外周血5-HT在发病先兆期升高，于发病高峰时降低。这表明体内5-HT有一个由释放到消除的过程，这种5-HT含量的变化是偏头痛发作的主要直接原因。临床研究还发现，单胺类递质耗竭剂利血平能够诱发偏头痛(使5-HT耗竭)，而局部注射凝血块可以诱发脑血管痉挛。已知偏头痛发作期因局部小血管收缩造成脑内代谢产物堆积，炎性物质(前列腺素、组织胺等)增多，这些活性物质刺激神经加重了头痛。将上述两种方法结合起来就形成了利血平化低5-HT伴局部脑血管痉挛的小鼠或大鼠偏头痛模型。

(3)比较医学  这种造模方法周期较长，操作较繁琐，但造模后小鼠凝血时间明显缩短，痛阈降低，全血及脑内5-HT含量明显下降，这些基本反映了偏头痛的特点。此模型支持血管学说。

4 硝酸甘油型实验性偏头痛模型(Model of injecting nitroglycerin)

(1)复制方法  健康大鼠，雌雄不拘，体重为250～300g。按10mg/kg体重的剂量经皮下注射硝酸甘油注射剂造模。造模30min左右，动物出现双耳发红、前肢频繁搔头、爬笼次数增多、烦躁不安现象。此现象持续约3h，继而出现蜷卧，活动减少状态。从造模之时起，把每30min作为一个时间段，采用持续时间分段计数的方法观察大鼠造模后在每一时间段挠头、爬笼的次数。挠头出现时间以大鼠出现连续挠头次数达5次以上为标志，消失时间以一个时间段中大鼠挠头次数少于5次并出现倦怠、疲乏的表现为标志。

(2)模型特点  硝酸甘油在体内生成NO，NO通过强烈的扩张脑血管效应，造成无菌性炎症；另一方面NO具有神经毒性作用，可激发三叉神经－血管反射，诱发实验性偏头痛。这一疼痛刺激激活了谷氨酸-NMDA受体或其他受体，进一步激活了神经元第二信使，如Ca2+等，诱导中枢神经系统内c-fos基因表达异常增强。临床研究发现，心绞痛患者应用0.3～0.4mg硝酸甘油，50％以上患者可出现偏头痛性质的头痛。持续静脉注射硝酸甘油可引起健康人剂量依赖性的反复发作性头痛，而机体其他任何部位无疼痛。因此，硝酸甘油可以作为实验性偏头痛的诱发因素。

(3)比较医学  该模型症状表现及病理变化与人类偏头痛发作时的表现及变化有一定的相似性，病理及生化数据稳定，故这种造模方法具有动物易于获得、经济、简便、相似性好、适用性强等特点。此模型支持血管学说。

上述这些实验性偏头痛动物模型的造模方法各有特点，但总的来讲这些模型制作方法简便，实验条件比较简单，其他因素容易控制，在短时间内可以复制大量的动物模型。由于偏头痛是一种复杂的疾病，诱发的动物模型与自然产生的偏头痛模型在某些方面存在差异，所以在进行偏头痛治疗手段的研究时，应根据具体情况加以选择。