近年来，随着科技的发展，PD-1、CAR-T细胞疗法均获得了不小的成就，也由此为癌症患者打通了另一条生命之路。与此同时，在免疫治疗领域，还有一项研发同样值得关注，它就是双特异性抗体。

双特异性抗体（Bispecific antibody, BsAb）又称双功能抗体，是一种可以同时识别和结合两种不同的抗原和表位，并阻断两种不同的信号通路以发挥其作用的人工工程化抗体。在自然状态下不存在，只能通过人工制备。

BsAb作为新兴的抗体种类，对于癌症的免疫治疗有着重大的意义，被视为肿瘤和癌症治疗前瞻性备选药物。目前有大量双特异性抗体药物正处于临床研究阶段，许多临床试验正在进行。

那么，究竟什么是双特异性抗体呢？且往下看。

现代BsAb的早期前身是在20世纪80年代开发的。第一代BsAb是使用化学偶联方法或四色技术开发的，涉及两个分泌抗体的杂交瘤细胞的体细胞杂交。然而，这些方法受到免疫原性或其制造复杂性的限制。最近，BsAb的发展有了新进展，原因在于新型分子、结构和计算生物学技术促进了BsAb平台的创新进步。因此，现在有许多新形的双特异性抗体(大约100种)可用(图1），并且目前有50多种涉及多种治疗适应症的BsAbs正处于临床发展的不同阶段，包括肿瘤、自身免疫性疾病、炎症性疾病、传染病和心血管疾病(图2)。

Fig. 1. Schematic diagram of relevant bispecific antibody structures ^[1] 

从广义上讲，BsAb可以分为三个主要的结构类别:(1)缺乏Fc结构域的抗体片段(如双抗体和串联式单链可变片段[scFvs]);(2)抗体片段或与抗体、抗体Fc区域或人血清白蛋白融合的替代支架蛋白，以增强其药代动力学(PK)特性和/或有效性(如双变域免疫球蛋白[DVD-Igs]和IgG-scFvs);(3)完整的IgG BsAbs维护了天然IgG的体系结构，这可能有助于避免与抗体片段相关的非天然问题。每种结构都有其独特的优势，一些用于治疗多种自身免疫性和炎症性疾病的工程化的BsAb正在临床开发中(图2)。

Fig. 2. Bispecific antibodies currently in preclinical or early-phase trials for autoimmune and inflammatory conditions^[2]

靶向两种(或两种以上)有效途径来增强治疗效果，是BsAbs在肿瘤和癌症治疗中的一种有吸引力且合乎逻辑的应用。设计合理的BsAb所采用的治疗策略包括特异性免疫细胞类型的选择性靶向、细胞表面受体的共域化和交联诱导新的信号通路，或将免疫系统重定向到靶致病性细胞类型。详细信息如下：

1、靶向多种受体以选择性地影响特定细胞类型

双特异性抗体可以被设计成同时与细胞类型特异性的两种细胞膜相关受体相互作用。这种能力可用于选择性地修饰致病性免疫细胞类型中的信号传导。通过选择性结合表达两种靶蛋白的细胞，可以调节BsAb从而实现对所需的靶细胞类型和/或活性具有更高的选择性。

2、通过受体的共定位和免疫受体的超交联产生新的信号传导

BsAb的另一项可用于治疗的新功能与其交联免疫受体的能力有关，这些受体可以增强信号传导或复制在免疫调节期间发生的靶标聚集。例如，BsAbs或双特异性融合蛋白被设计成将调节受体直接引入免疫信号复合物中，从而影响免疫细胞信号传导或分化。

3、重定向T细胞靶向致病细胞类型

BsAb最著名的应用之一是重新定向效应细胞(如T细胞、自然杀伤细胞或单核/中性粒细胞)以破坏恶性肿瘤细胞，这种方法能够使抗原表达细胞在靶受体水平显着低于抗体依赖性或补体依赖性细胞毒性所需的靶受体水平。

Fig. 3.Mode of action of therapeutic bispecifific antibodies (bsAbs). (a) Recruiting of T cells or natural killer (NK) cells to tumors is achieved by entities that bind to tumor cell surface antigens as well as to immune cells. Examples are TrioMabs (catumaxomab), BiTEs (blinatumomab), DARTs, and TandAbs. (b) Interference withreceptorsignaling is achieved by binding cell surface receptors or to their cognate ligands. BsAbs in various formats have been developed for this mode of action,such as DVD-Igs, DAFs, 2-in1-IgG, Tv-IgGs, and CrossMabs. (c) One exciting ‘unusual’ application of bsAbsis antibody-mediated forced assembly of the coagulation Xase complex. A heterodimeric common light chain IgG connects FXIa and FX and thereby overcomes FVIII deficiency. Abbreviations: BiTE, bispecific T cell engager; DAF, dual-action Fab; DART, Dual affinity retargeting; DNL, dock-and-lock; DVD-Ig, dual variable domain immunoglobulins; FX, Factor X; HSA, human serum albumin; Ig, immunoglobulin; kih, knobs into holes; Tv, tetravalent.^[3]

双特异性抗体代表了下一代治疗性抗体，为临床提供了实施复杂的靶向策略的机会，其目的是在治疗肿瘤和癌症方面取得比现有生物制剂更大的疗效。根据患者自身独特的免疫特征，BsAb有望为肿瘤和癌症的个性化治疗提供新的选择。尽管BsAbs在自身免疫性疾病和炎症性疾病中的应用仍处于起步阶段，但最近在其工程学方面的进展，已使更强大的、在某些情况下更类似IgG的分子得以开发。尽管仍存在许多挑战，但BsAb具有广阔的临床应用前景，有望在未来的肿瘤和癌症治疗中发挥重要作用。

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参考文献：

[1].Froning K, Leaver-Fay A, Wu X, Phan S, Gao L, Huang F, et al. Computational design of a specifific heavy chain/κ light chain interface for expressing fully IgG bispecifific antibodies. Protein Sci2017;26:2021–38.

[2].Bispecifific antibodies: The next generation of targetedinflflammatory bowel disease therapies

[3].http://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2015.02.008