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在丹尼尔10岁时，他有望成为一名足球运动员，那时他能够在25分钟里跑出5公里的距离。两年后，他的腿突然开始肿胀，出现呼吸困难的症状。医院诊断丹尼尔心脏周围有淋巴积液，并且淋巴液还在继续渗漏。这就像是在海洋中拯救一条有漏洞的船只。

丹尼尔的胸部临床影像

丹尼尔的男孩双腿和腹部像是海绵一样肿胀。他的肺部充满了积液以至于只能靠着氧气罐勉强维持生命。在接受了一种西罗莫司（雷帕霉素）的免疫抑制药物治疗后，丹尼尔的情况并没有好转。费城儿童医院（CHOP）儿科肺科专家和应用基因组学中心主任Hakon Hakonarson博士说：“他的情况来越糟糕，死神正在向他招手。”

为了拯救这个脆弱的小生命，医护人员利用现有药物，重塑自身异常淋巴系统。这是一个危及生命的罕见疾病实施精准药物治疗的戏剧性案例。该研究发表在《Nature Medicine》杂志上。

DOI: 10.1038/s41591-019-0479-2

斑马鱼帮忙找到病因

Hakonarson博士和同事认为找到疾病的基因根源才是丹尼尔唯一的希望。中枢导管淋巴异常可能是由几种基因突变引起的。因此，他们对丹尼尔进行了全外显子测序。

基因测序结果显示，十几个与淋巴异常相关的基因看起来都很正常。但是他的X染色体上缺少了一个叫做ARAF的基因。这种基因会产生一种叫做激酶的酶，这种酶能够将分子添加到细胞的蛋白质中。这种物质太多会导致细胞过度增殖，以至于发生癌变。

然而，人们从未发现ARAF突变与淋巴疾病相关。为了确定这个基因的缺失是否是丹尼尔患病的罪魁祸首。科学家们对斑马鱼进行了基因改造，使其携带这种突变。

研究人员通过将ARAF突变基因插入斑马鱼的胚胎中来探索其功能。五天内，斑马鱼便形成了类似的异常淋巴管。这证明了ARAF突变导致淋巴管过度生长。

Christoph Seiler说：“随着ARAF基因的突变，这条四分之一英寸长的鱼长出了淋巴管，淋巴管不断地生长，就像丹尼尔的淋巴管一样。”

老药新用，黑色素瘤药物转变战场

治疗ARAF突变的药物有十种。研究人员将药物放入水中发现，斑马鱼在吸收药物后淋巴管停止扩散，并且没有对其他部分造成伤害。

Hakon Hakonarson博士

这些药物都是MEK抑制剂，通常用于黑色素瘤患者。尽管医生可以为FDA批准的病症开出药物，但Hakonarson不愿这么做。他说：“我们不想冒险给孩子服用一种有毒的成人药物，除非外部专家认为潜在的好处大于风险。”

最终，CHOP肿瘤学团队的Jean Belasco博士在获得FDA的同意许可后给丹尼尔使用了名为trametinib的MEK抑制剂。

在开始实验治疗后的两个月内，丹尼尔的呼吸得到改善。开始治疗三个月后，他肺部积液开始减少，并且脱离呼吸机开始进行自主呼吸新鲜空气。MRI显示他的淋巴管正在重塑。丹尼尔双腿的肿胀也在逐渐消失。

结语

这项研究是第一个真正的证据！它证明了一种药物可以完全重塑整个器官系统，并为许多患有类似淋巴管流动障碍的患者带来了希望。

现年14岁的丹尼尔已经恢复大部分正常活动，例如骑自行车、打篮球以及其他训练，如举重和指导足球训练等。他的母亲说：“就在两年多前，丹尼尔必须在家里依靠轮椅接受辅导。现在他回到学校和朋友们一起活动。”

参考资料：

[1] Mutation discovery leads to precise treatment for child with severe lymphatic disorder

[2] The boy was dying. Zebrafish helped save his life

[3] ARAF recurrent mutation causes central conducting lymphatic anomaly treatable with a MEK inhibitor