啮齿类动物嵌合体实验，如这只老鼠胚胎中含有大鼠心脏细胞。图片来源：BELMONTE LAB

 

 

由于人类器官的长期短缺，研究人员把目光转向农场里的动物。几家生物技术公司正在对猪进行基因工程改造，旨在使它们的器官与人体更加相容。然而一些科学家正在寻求一种完全不同的解决方案——在猪、羊或其他动物身上培育完整的人体器官，然后再收获这些器官用于移植。

 

这个想法在生物学上令人生畏，在伦理上也令人担忧。但一些研究小组正在攻克一个关键的障碍——让一个物种的干细胞在另一个物种的胚胎中茁壮成长。

 

日前，一个美国组织在一份预印本中报告说，他们已经在猴子胚胎中培育出黑猩猩干细胞。而日本最新放宽的法规鼓励研究人员开展实验，提高啮齿动物和猪胚胎中人类细胞的存活率。

 

美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学生物伦理学家Insoo Hyun表示，这项研究正在负责任地进行。新的黑猩猩—猴子嵌合体等努力代表着“向前迈出的小步，科学家在一边工作一边收集数据”。他说，“我认为这是一种明智的做法。”

 

最终，研究人员设想将一个人的细胞重新编程，使其处于原始发育状态，从而可以形成大多数组织，并将这些诱导多能干（IPS）细胞注入另一个物种的胚胎中。胚胎将被植入一个代孕动物的子宫内，并允许其作为一个器官供体发育至正常大小。

 

IPS细胞可以来自等待移植的人体。而另一种潜在的更快、更便宜的方式是人类器官可以提前从其他捐赠者的细胞中生长出来，与关键的免疫信号蛋白相匹配，从而防止排斥反应。

 

迄今为止，这一想法只在啮齿类动物身上进行了建模。2010年，东京大学干细胞生物学家Hiromitsu Nakauchi和他的团队报告说，在无法形成自身胰腺的小鼠体内正在生长大鼠胰腺。2017年，Nakauchi及其同事通过移植生长在大鼠体内的能够产生胰岛素的小鼠胰腺组织治愈了小鼠的糖尿病。

 

然而，在啮齿类动物身上取得的成功却没有在体型较大和进化关系较远的动物中体现出来。

 

2017年，细胞生物学家Jun Wu和他的同事在加利福尼亚州圣地亚哥市索尔克生物学研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte实验室报告称，他们把人类IPS细胞注射进猪胚胎，并将后者植入母猪体内，结果大约一半的胎儿发育不良且生长缓慢。而那些正常大小的胎儿在妊娠1个月后便只携带有很少的人类细胞了。

 

目前就职于达拉斯市得克萨斯大学西南医学中心的Wu，已经在实验室的培养皿中探索了人类干细胞如何与非人灵长类动物、大鼠、小鼠、绵羊和奶牛的干细胞相互作用。他发现了一个被其称之为“非常令人兴奋的现象：不同物种细胞之间的竞争”。

 

与亲缘关系较远的动物细胞竞争时，人类细胞往往会死亡，研究小组目前正试图了解这一机制。“我想我们已经快找到答案了。”Wu说。

 

然而竞争并不是唯一的问题。灵长类动物的IPS细胞也比早期成功的嵌合体实验中使用的“原始”啮齿类动物干细胞发育得更先进。因此，它们在嵌合胚胎中存活的可能性更小，Nakauchi说，他在加利福尼亚州帕洛阿尔托市斯坦福大学也有一个实验室。

 

为了帮助灵长类动物的IPS细胞茁壮成长，他在斯坦福大学的团队与合作者给这些细胞赋予了一种防止其死亡的基因。在日前报道的实验中，他们测试了这种经过修饰的细胞在一种亲缘关系很近的灵长类动物胚胎中的表现。

 

为了避免引起伦理上的担忧，研究小组决定不使用人类IPS细胞。

 

在这项研究中，Nakauchi的团队改造了人类近亲黑猩猩的IPS细胞，并将其植入恒河猴的胚胎中。科学家发现，与未经修饰的黑猩猩IPS细胞相比，带有促进生存基因的IPS细胞更有可能在植入5天大的猴子胚胎的两天后存活。

 

Nakauchi说，很难让一个猴子胚胎在培养皿中存活超过1周，但他的团队计划在“不久的将来”将嵌合体植入恒河猴的子宫。

 

Nakauchi还向一个日本政府委员会提交了一份提案，要求将促进生存的基因植入人类干细胞，并将其注射到小鼠、大鼠和猪胚胎中——而不是非人类灵长类动物胚胎。研究人员希望就像早期啮齿类动物实验一样，人类细胞将开始形成缺失的胰腺。

 

他的团队将把胚胎植入代孕动物体内，并在足月前将其取出进行研究。这些提议是对日本新法规的初步检验。今年3月，日本解除了一项完全禁止超过14天培养人兽嵌合体或将其植入子宫的禁令。

 

其他团队正在研究适合嵌合体干细胞的不同“配方”。今年1月，耶鲁大学和康涅狄格州哈姆登的Axion研究基金会的一个团队描述了用化学物质培养猴子IPS细胞的过程。今年4月，耶鲁大学干细胞生物学家Alejandro De Los Angeles报告称，这项技术促使人类IPS细胞的基因表达发生了类似变化。他正在考虑测试这些细胞在老鼠或其他非人类胚胎中是如何存活的。

 

但这些工作在美国都面临障碍。