在诸多与癌症相关的基因里，TP53是目前研究得最为透彻的基因之一，以抑癌作用而闻名。它就像一个“哨兵”一样监控细胞内的异常活动，感知细胞的压力或损伤，并相应地阻止异常细胞分裂或令异常细胞“自刎”，从而阻止受损细胞繁殖。而TP53编码的p53蛋白具有抑癌作用，被誉为“人类基因组的守护者”。

当TP53这样重要的角色发生突变时，除了一个重要的细胞安全机制失守外，还会促进癌症的发生。了解其突变的过程对于阻止癌症的发生以及开发更有效的治疗手段都有着非常重要的意义。

近日，美国贝勒医学院发表在《Cell Reports》杂志上的一项研究，揭示了TP53基因是如何发生突变的，以及这些突变对临床前景诊断的作用。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.07.001

超大样本量

贝勒医学院的分子病毒学及微生物学教授Larry Donehower领导的研究小组研究了来自癌症基因图谱（TCGA）报告的32种不同癌症的10,225名患者样本，并将它们与巴黎索邦大学的分子生物学教授Thierry Soussi过去三十多年收集、构建的突变数据库中的另外80,000个突变进行对比分析。

研究小组发现，在所有被研究的癌症类型中，生存率比较低的癌症患者中TP53突变更为频繁。但研究人员也找到了一种更准确预测预后的方法。

Donehower教授说：“我们在突变的TP53肿瘤中发现了四个上调基因，它们的表达与患者的预后有关。如果这四种基因的表达水平很高，那么患者预后有可能更差；相反，如果患者的这些基因表达非常低，患者就有可能活得更长，预后也更好。通过这些基因的表达能够让医生更好的了解患者的未来，而不仅仅是参考患者的TP53是否突变。”

91%的缺失模式

在染色体水平上，研究小组发现TP53基因丢失有一个明显的模式。超过91%的TP53突变型癌症表现出第二等位基因突变丢失，该种丢失是由于突变、染色体缺失或基因复制造成的。不过，基因复制的发生率比以前认为的要高得多。

研究还表明，TP53突变与基因组不稳定性密切相关，提示正常蛋白在监测染色体完整性方面的作用。在大多数TP53突变型肿瘤中，癌基因扩增增加以及抑癌基因深度缺失。TP53突变的肿瘤在RNA、miRNA和蛋白表达模式上与非突变的肿瘤不同，突变的TP53肿瘤表现为细胞周期进展基因和蛋白的表达增强。另外，突变的TP53RNA表达特征与11种癌症类型的存活率降低有显著相关性。因此，TP53突变对肿瘤细胞基因组结构、表达和临床前景具有深远的影响。

结语

虽然关于TP53的研究有很多，但这是第一次使用五种不同的数据收集方法来检测如此大量的肿瘤和癌症类型。Donehower表示，这项研究的规模使他的团队能够注意到大样本带来的模式和相关性，而在较小的样本中可能并不明显。

Lawrence Allen Donehower, Ph.D.

“大多数关于TP53的研究都集中在一种癌症类型上。观察32种不同的癌症类型，你会发现无论哪种癌症类型，某些模式都是成立的。”

该研究的共同作者、贝勒医学院莱斯特和苏•史密斯乳腺中心癌症基因组学主任David Wheeler博士说：“这项研究的结果可能为因该基因缺失而受影响的癌症治疗开启新大门。因为TP53是癌症预防中重要的‘哨兵’之一，我们对该基因了解得越多，就越能理解癌症的基本生物学，也能开发更好的治疗方式。”

参考资料：

[1] p53 mutations in 10,000 cancer patients shed new light on gene's function

[2] Integrated Analysis of TP53 Gene and Pathway Alterations in The Cancer Genome Atlas