集萃药康新品发布:LAG-3人源化模型家族!
抗肿瘤免疫疗法在近几年掀起研究热潮,Checkpoint 许多药物已获得了临床批准用药并取得了可喜的成绩,尤以PD-1和CTLA-4为代表,美国FDA已经先后批准了靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1三个免疫检查点的多款单克隆抗体上市,这些药物在国内也已有多款上市。然而,人体免疫调节机制复杂,免疫靶点既有激活型靶点(如CD137, OX40)也有抑制靶点(如PD-1, LAG-3),近期肿瘤免疫疗法领域的研发热点就集中到了LAG-3、TIM-3、TIGIT等通路。这些靶点多与免疫抑制相关,多家公司针对LAG-3也正在开发相应的药物,而且这些药的初步临床数据可观,期待LAG-3日后能成为另一“明星靶点”。
LAG-3(Lymphocyte activation protein 3,淋巴细胞活化蛋白3),在活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞和浆细胞样树突状细胞上表达[1,2]。LAG-3基因编码的膜蛋白包含四个免疫球蛋白超级家族结构域,在结构和染色体定位方面与CD4非常相似[3],但它以更高的亲和力与MHC II(主要组织相容性复合体II类分子)结合[4],并负调节T细胞的增殖和细胞因子(如IL2、IFN-γ、TNF)的分泌[5,6]。抑制LAG-3能够让T细胞重新获得细胞毒性,从而增强对肿瘤的杀伤效果;同时抑制LAG-3还能够降低调节T细胞抑制免疫反应的功能。近期的研究发现FGL1(Fibrinogen-like protein 1, 纤维介素蛋白1)是LAG-3诱导细胞抑制功能和免疫逃避的主要配体,并表明FGL1-LAG-3相互作用是独立于PDL1-PD1通路的另一条肿瘤免疫逃逸通路,阻断这条通路能和抗PD-1治疗起到协同作用[7]。因此,LAG-3被认为是一个比其它免疫检查点蛋白更吸引人的靶点。
研究表明,敲除LAG-3基因或体内抗体阻断LAG-3功能,可使器官或肿瘤中的抗原特异的CD8+T细胞的聚集和效应功能增加[8]。因此,阻断LAG-3是一种潜在的肿瘤治疗方法。
目前,以LAG-3为靶点全球尚无药物上市,临床在研的药物共计28个,其中研发进展最快的是BMS和小野制药联合开发的Relatlimab处于II/III临床阶段,其共有5项临床试验,皆是与Nivolumab(Opdivo, PD-1单抗)的联合用药,综合分析可发现Relatlimab可以克服晚期黑色素瘤患者进行抗PD-(L)1治疗带来的耐药性。另外处于II期临床试验阶段的药物有5个,处于I期临床试验阶段有7个药物,处于临床前和申请临床阶段的有15个药物,以LAG-3为靶点的药物主要治疗领域包括癌症和自身免疫性疾病。
全球以LAG-3为靶点的药物研发公司包括BMS、Novatis、Immutep、TESARO、GSK、Regeneron、恒瑞医药、信达生物等公司。其中专注研发LAG-3为靶点的药物公司——Immutep,其与其他公司合作推进临床在研产品包括Eftilagimod alpha(IMP321)和LAG525(IMP731)进入临床II期用于治疗癌症;GSK2831781(IMP701)于2010年授权给GSK,目前推进至临床II期用于治疗溃疡性结肠炎;另外还有处于临床前研究阶段的IMP761用于治疗自身免疫性疾病。除了单抗外,MacroGenics公司开发的针对PD-1、LAG-3的双特异抗体MGD013和F-star公司开发的针对PD-L1、LAG-3的双特异抗体FS118也备受关注。综合现有临床申报信息可发现联合使用LAG-3单抗和PD-(L)1单抗备受青睐,而目前相对积极的临床结果也加强了药物研发公司开发针对LAG-3靶点药物的信心。
全球研发阶段分布
国内研发阶段分布
LAG-3抗体研发公司一瞥
临床I/II/III期药物一览
临床前研究需要合适的动物模型,小鼠是应用最为广泛的临床前研究动物模型。然而,因物种差异,小鼠缺乏人类的药物靶点,不适合直接用于人类药物(特别是大分子抗体)的临床前研究。通过小鼠基因修饰,可获得携带人类靶点的小鼠模型,这类人源化小鼠模型可作为人类大分子抗体临床前研究的理想动物模型。
集萃药康现推出LAG-3人源化模型家族,可提供BALB/c和B6两种背景,更有与PD-1、PD-L1进行双靶点或三靶点人源化的品系可提供,满足更多肿瘤类型的药效评价,为新药的筛选及适应症提供更多的选择。
LAG-3人源化小鼠采取原位替换策略将鼠源LAG-3胞外区蛋白全部人源化,实现100%胞外区氨基酸序列人源化,将人源区域(抗体结合域)最大化,避免错过有效的抗体。同时,胞内区仍为小鼠序列,保留了完整的胞内信号传导能力,能够更好地模拟抗体的临床表现。体内药效结果证明,集萃药康LAG-3相关人源化品系是评价抗人LAG-3抗体单用或与抗人PD–1抗体联用药效评价的理想动物模型。
模型应用实验
1、B6-hPD1/hLAG3体内药效验证
在B6-hPD1/hLAG3小鼠皮下接种MC38肿瘤细胞系后测试抗人PD-1和LAG-3抗体的肿瘤抑制药效
基于B6-hPD1/hLAG3的体内药效试验。将结肠癌细胞MC38培养至对数生长期后接种至6-8周龄的B6-hPD1/hLAG3(PD-1和LAG-3同时人源化小鼠)皮下,待肿瘤生长至平均体积约120mm3时随机分为Vehicle组(n=7)、 anti-hPD1单药组(n=6)、anti-hPD1和 anti-hLAG3联用组(n=6),使用相应药物进行治疗。数据以Mean ±SEM形式呈现。
结果显示:anti-hPD1单药组对肿瘤生长抑制作用小(TGI=25.64%),anti-hPD1和 anti-hLAG3联用组对肿瘤生长抑制作用大(TGI=89.29%)(图A),小鼠体重变化趋势一致(图B)。
2、BALB/c-hPD1/hLAG3体内药效验证
在BALB/c-hPD1/hLAG3小鼠皮下接种CT26肿瘤细胞系后测试抗人PD-1和LAG-3抗体肿瘤抑制药效
基于BLAB/c-hPD1/hLAG3的体内药效试验。将结肠癌细胞CT26培养至对数生长期后接种至6-8周龄的BALB/c-hPD1/hLAG3(PD-1和LAG-3同时人源化小鼠)皮下,待肿瘤生长至平均体积约90mm3时随机分为Vehicle组(n=5)、 anti-hPD1单药组(n=5)、anti-hPD1和 anti-hLAG3联用组(n=6),使用相应药物进行治疗。数据以Mean ±SEM形式呈现。
结果显示:anti-hPD1单药组对肿瘤生长抑制作用小(TGI=20.11%),anti-hPD1和 anti-hLAG3联用组对肿瘤生长抑制作用大(TGI=98.02%)(图C),小鼠体重变化趋势一致(图D)。
结果证明:PD1/LAG3人源化品系是评价抗人LAG-3抗体单用或与抗人PD-1抗体联用药效评价的理想动物模型。
LAG-3人源化相关品系信息
品系编号 | 品系名称 | 品系背景 | 相关基因 |
T003597 | B6-hLAG3 | C57BL/6J | LAG-3 |
T004621 | B6-hPD1/hLAG3 | C57BL/6J | PD-1、LAG-3 |
T004622 | BALB/c-hPD1/hLAG3 | BALB/c | PD-1、LAG-3 |
T006876 | B6-hPD1/hPDL1/hLAG3 | C57BL/6J | PD-1、PD-L1、LAG-3 |
参考文献:
1. Sierro, Sophie, Pedro Romero, and Daniel E. Speiser. “The CD4-like molecule LAG-3, biology and therapeutic applications.” Expert opinion on therapeutic targets 15.1 (2011): 91-101.
2. Goldberg, Monica V., and Charles G. Drake. “LAG-3 in cancer immunotherapy.” Cancer Immunology and Immunotherapy. Springer, Berlin, Heidelberg, 2010. 269-278.
3. Triebel, Frederic, et al. “LAG-3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4.” Journal of Experimental Medicine 171.5 (1990): 1393-1405.
4. Huard, Bertrand, et al. “CD4/major histocompatibility complex class II interaction analyzed with CD4‐and lymphocyte activation gene‐3 (LAG‐3)‐Ig fusion proteins.” European journal of immunology 25.9 (1995): 2718-2721.
5. Hannier, Sigrid, et al. “CD3/TCR complex-associated lymphocyte activation gene-3 molecules inhibit CD3/TCR signaling.” The Journal of Immunology 161.8 (1998): 4058-4065.
6. Hannier, Sigrid, and Frédéric Triebel. “The MHC class II ligand lymphocyte activation gene-3 is co-distributed with CD8 and CD3–TCR molecules after their engagement by mAb or peptide–MHC class I complexes.” International immunology11.11 (1999): 1745-1752.
7. Wang Jun, et al. “Fibrinogen-like protein 1 is a major immune inhibitory ligand of LAG-3.” Cell 176.1-2 (2019): 334-347.
8. Grosso, Joseph F., et al. “LAG-3 regulates CD8+ T cell accumulation and effector function in murine self-and tumor-tolerance systems.” The Journal of clinical investigation117.11 (2007): 3383-3392.
9. https://www.clinicaltrials.gov/
江苏集萃药康生物科技有限公司是一家专业从事人源化模型与药物筛选技术研发的高科技生物技术企业,具有全球领先的疾病模型研发创制能力和基因工程改造小鼠模型创制中心,2018年公司旗下“人源化模型与药物筛选创新技术研究院”被江苏省产业技术研究院吸纳为“专业研究院”,成为该领域重点扶持架设产业链、国际化发展的新型研发机构。公司旨在为全球的合作伙伴提供模型创制、饲养繁育、小鼠销售、表型分析、功能药效等一站式创新技术及资源服务。
联系我们:
江苏集萃药康生物科技有限公司
地址:南京江北新区学府路12号
电话:025-58641580 58641520
网址:www.gempharmatech.com
- 没有相关内容!
编辑信箱
欢迎您推荐或发布各类关于实验动物行业资讯、研究进展、前沿技术、学术热点、产品宣传与产业资源推广、产业分析内容以及相关评论、专题、采访、约稿等。
我要分享 >热点资讯
- 年
- 月
- 周