小鼠已成为生物和医学研究不可或缺的模型工具。在涉及动物实验的科学研究中，小鼠的用量超过了所有其它实验动物用量的总和，以至于公众已经习惯于用“小白鼠”来隐喻科学实验。那么小鼠是如何进入实验室的，并成为明星实验动物的？

2018年英国涉及动物实验项目按物种分类统计

 

自8500年前，人类驯化了植物开始农耕时代后，小鼠（mouse）就以偷吃粮食的小偷形象陪伴在人类左右。Mouse这个词源自梵文的mush，就是小偷的意思。虽然以小偷形象示人，但不同地区人对小鼠的态度却差别迥异。早期的欧非大陆，人类对小鼠的印象非常差，古埃及的猫崇拜就源于其可以控制老鼠的数量。但在亚洲，小鼠却得到了截然相反的待遇。中国人把小鼠排在十二生肖之首，日本人则把小鼠看做是可带来财富和幸运的大黑神。

宠物鼠（图片来自网络）

花式小鼠曾经是中日古代贵族的宠物，在这样的氛围下，小鼠最早被驯化于亚洲也就不难理解了。早在公元前1100年，日本就有饲养斑点小鼠的记录；公元前80年的汉王朝也有跳舞小鼠的记载（后来命名为华尔兹小鼠，表现为连续转圈或翻跟头，类似西方的waltzing舞蹈）。这些小鼠随着亚欧贸易进入欧洲，并在欧洲大陆刮起了宠物鼠饲养之风，19世纪末这种时尚传播到了美国。1900年美国的病退教师阿比.拉斯洛普(Abbie Lathrop)在马萨诸塞州的格兰比（Granby）开了家宠物鼠农场，其目的是饲养和售卖宠物鼠给宠物爱好者，但很快她就发现她的客户不仅仅是宠物爱好者，一些科研人员也加入其中，其中就包括来自哈佛大学Bussey研究所的卡斯尔（Castle）及他的学生。卡斯尔购买宠物鼠的目的是什么呢？

阿比.拉斯洛普和她饲养的宠物鼠

超越时代的天才孟德尔在1865年通过豌豆杂交实验发现了遗传法则，但其论文却在欧洲各大图书馆落灰35年之久，直到1900才被重新发现。在孟德尔遗传法则被重新发现后，验证其在哺乳动物上的普适性就成为了当时的研究热点。小鼠因为其生长迅速、繁殖力强，加之有显而易见的不同毛色表型，使其自然而然地成为了研究哺乳动物遗传学的最佳选择。1902年法国生物学家吕西安.库诺（Lucien Cuenot）首先证明了小鼠的白化和有色、黄色和黑色性状符合孟德尔遗传法则。此后，卡斯尔和他的学生利特尔（Little）也以小鼠为工具，验证了9个毛色位点符合孟德尔遗传法则，标志着哺乳动物遗传学的诞生。

Ay小鼠纯合致死表型及小鼠毛色孟德尔遗传

同是哈佛大学的泰泽（Tyzzer）教授利用日本华尔兹小鼠开展肿瘤移植研究。由于宠物爱好者的纯种繁育，华尔兹小鼠在遗传组成上已接近同源，除了有类似华尔兹舞蹈的转圈行为外，还会自发肿瘤。当泰泽将源自华尔兹小鼠的肿瘤组织移植给其它华尔兹小鼠时，肿瘤可以生长，但移植给普通小鼠时则全部被排斥。泰泽进一步用华尔兹小鼠与普通小鼠的杂交一代（F1）进行肿瘤移植，发现所有的F1代小鼠可以接受移植的肿瘤组织（容许），但经F1代自交得到的F2代小鼠（0/54）却都不接受移植的肿瘤组织（排斥）。据此，泰泽认为肿瘤的移植容许性不是孟德尔遗传性状，但作为研究生参与此项目的利特尔却有其它想法。

小鼠乳腺瘤

利特尔认为肿瘤移植容许是由多个基因共同决定的，每个容许基因位点都由两条等位基因组成，受体小鼠接受移植物的条件是，每个位点都至少拥有一个拷贝的显性容许基因，只要有一个位点的容许基因为隐性，就会导致移植失败。所有的F1代小鼠都从父母代的华尔兹小鼠上继承一整套显性容许基因，因此可以接受移植物；但将F1代自交后得到的F2代因等位基因的遗传分离，理论上仅有极小概率可以实现同时遗传所有显性容许基因。

 

华尔兹小鼠在遗传组成上同源的，但普通小鼠在遗传组成上却是异质的，这促使利特尔试图通过建立另一个遗传组成同源的小鼠品系，进而用其与华尔兹小鼠杂交，重新检验F2作为受体肿瘤移植容许性。在这个想法的推动下，利特尔于1909年成功培育了第一个近交系小鼠 —dba（后来改为DBA），其命名源自携带毛色突变基因分别为（d）dilution、（b）brown和（a）non-agouti（有关小鼠毛色遗传将会另文介绍）。其后，利特尔和泰泽用同样的肿瘤组织，在183个F2代小鼠中发现3只可以接受移植物，最终证实利特尔的猜测。肿瘤移植及近交系小鼠的培育，为用小鼠和遗传学理解生物学问题开了一扇大门。在应用小鼠模型开展肿瘤相关研究工作中，相较于移植瘤模型，自发瘤模型更具有优势，而经产的DBA小鼠高发乳腺瘤，这为其后以得到更多自发肿瘤小鼠品系为目标的近交系小鼠培育提供了充足的动力。但第一次世界大战的爆发，以及随后利特尔开始服兵役，近交系小鼠的培育工作也不得不暂停一段时间。

 

1.  Annual Statistics of Scientific Procedures on Living Animals GreatBritain 2018.

2.  Diamond, J. 1999. Guns, Germs, and Steel: The Fates of HumanSociety. W.W. Norton & Co., New York.

3.  Keeler, C.E. 1931. The Laboratory Mouse: Its Origin, Heredity, andCulture. Harvard University Press, Cambridge.

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5.  Castle WE and Little CC. On a modified mendelian ratio among yellowmice. Science. 1910 Dec 16;32(833):868-70.

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7.  Silver, L.M. 1995. Mouse Genetics. Oxford University Press, Inc.,New York.

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