斯坦福大学医学院最新研究发现，c-Jun（与生产性T细胞活化相关的AP-1家族转录因子）的功能缺陷介导了“疲惫”的T细胞的功能障碍，研究人员基于此开发出了一种减轻这种疲劳反应并改善CAR-T细胞抵御血液癌和实体瘤的活性的方法。这项研究成果于近日发表在《Nature》上。

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1805-z

CAR-T细胞是嵌合抗原受体T细胞的缩写，是由患者自身的T细胞进行基因改造而成，旨在通过识别细胞表面的特定蛋白质来追踪并杀死癌细胞。CAR-T细胞疗法于2017年在全球引起关注，FDA快速批准了其用于治疗复发性或无反应性急性淋巴细胞白血病，同年，CAR-T治疗的另一种形式也被批准用于患有某些类型的淋巴瘤的成人。但是，尽管血液癌对CAR-T疗法反应较好，但不到一半接受治疗的患者仍需要长期控制其疾病，这通常是因为CAR-T细胞“疲惫”，丧失了强大的增殖能力和积极攻击癌细胞的能力，克服这种“疲惫”是多年来癌症研究人员的主要目标。

T细胞衰竭时会发生什么，以及是否有可能抑制这种衰竭呢？对此，研究人员利用一项称为ATAC-Seq的技术，精确定位调节电路过表达或表达不足的基因组区域。当使用这项技术比较健康和T细胞衰竭小鼠的基因组时，发现了基因表达模式的一些显著差异：疲惫的T细胞表现出调节细胞蛋白质水平的主要基因的活性失衡，导致抑制其活性的蛋白质增加。

疲惫的CAR-T细胞中的AP-1家族标志

当研究人员通过过度表达c-Jun基因来修饰CAR-T细胞使其恢复平衡时，发现即使在通常会导致衰竭的条件下，这些细胞也可以在实验室中保持活跃并增殖，相比于常规CAR-T细胞疗法，用修饰的CAR-T细胞治疗的白血病小鼠存活时间更长。另外，表达c-Jun的CAR-T细胞还能够减轻肿瘤负荷并延长患有骨肉瘤实验小鼠的寿命。

c-Jun过表达增强了疲惫的CAR-T细胞的功能

该研究是在具有人类白血病和骨癌细胞的小鼠中进行的，研究人员希望在接下来的18个月内开始对白血病患者进行临床试验，并最终将试验范围扩大到实体瘤，希望这一发现可以帮助开发新一代的CAR-T细胞，将对多种癌症的治疗具有重要意义。

参考资料：

[1] Researchers program cancer-fighting cells to resist exhaustion, attack solid tumors in micehttps://medicalxpress.com/news/2019-12-cancer-fighting-cells-resist-exhaustion-solid.html

[2] c-Jun overexpression in CAR T cells induces exhaustion resistance