摘要：寻找临床有效且对心血管系统无不良影响的新化学物质是一个持续的目标。通常使用啮齿动物和非啮齿动物进行体内研究旨在检测能引起心血管毒性的潜在药物。这类研究的一个重要组成部分包括组织病理变化的微观评估。可能使这种类型的评估复杂化的因素涉及实验动物发展出自然或自发的病理性心血管病变的可能性。这些自然发生的变化的某些类型与化合物引起的变化相似，因此可能混淆准确的解释。准确的形态学分析取决于区分自发性心血管变化和实际药物引起的病变的能力。下面总结了一些常见实验动物中更常见的自发性心血管改变。特别强调的是：在进行临床前研究以确定抗癌药潜在的心脏毒性作用时，可能会遇到自发性背景心肌病理的频谱。

 

 

背景：对新的，有效的和安全的治疗剂的初步搜索涉及评估各种动物模型中的药物活性。作为该过程的一部分，临床前研究在鉴定和阐述药物诱导的毒性特征方面发挥了重要作用。这些研究在多个物种中进行，其中一部分旨在检测一种药物对心血管产生不良毒性的潜力。心脏毒性已被认为是与多种化疗药物相关的主要不良剂量限制性副作用。首次报告表明，蒽环类抗肿瘤药柔红霉素和阿霉素可能对临床化疗患者造成严重的心脏问题。最初，蒽环类药物是大多数化学疗法引起的心脏毒性报告的原因。 但是，多年来，更多的研究导致可用的抗肿瘤药（单克隆抗体，免疫检查点抑制剂，蛋白激酶抑制剂）的数量和类型增加。相应地，这些药物中许多都与化疗相关的心血管不良反应有关。在临床前研究中还发现了多种化学治疗化合物可引起心脏改变。尽管通常选择被用于临床前研究的动物是年轻健康的，但有报告表明，这些正常的未经治疗的动物中有一些容易发生异常的心血管改变。这种自发发生的病理损伤可能会混淆心血管安全性评估。在这种情况下，准确的病理分析取决于将自发性心血管变化与实际药物诱发的病变区分开的能力。一些病变可能模仿化合物诱导的病变，因此可能会损害心脏毒性研究的解释，特别是如果病变与受试药物诱发的病变相似。啮齿动物进行性心肌病是一种可能的自发性病变并发症，这种疾病在幼年和老年动物中自发发生，通过药物治疗甚至模拟药物引起的损伤可能会加重病情。在这里，我们概述了在最常用的动物研究和毒性测试的物种自发发生的一些心血管病变。特别强调了在开展临床前研究以发现抗癌药潜在的心脏毒性作用时可能遇到的自发性背景心肌病理学范围。

 

小鼠：啮齿动物进行性心肌病：至少有两种常见的小鼠（BALBc/Cr和B6C3f1）出现自发性心肌病。早期形态变化为心肌细胞变性坏死，无炎性浸润和纤维化。在某些情况下，唯一可识别的改变是一些小的，不规则的纤维化病灶，最常见于左心室壁和室间隔。 病变通常并不严重，但随着年龄的增长可能会变得越来越严重。

 

心肌矿化：在不同的近交系小鼠（DBA/2、C、C3H、BALB/c、A、CBA和CHI）中都有心肌矿化的报道. 出生后1个月即可发现矿化。 主要部位因品系而异：BALB / c中的心外膜，C3H和C3Hf中的心肌，DBA / 2的右心室心外膜和心肌。这些矿化有多个名称，与营养不良的心脏钙质沉着症或矿化是最常见的。这些动物体内矿化的频率和严重程度受年龄、性别、饮食和怀孕次数的影响。其原因已归因于局灶性心肌细胞坏死，自发性心肌炎和先天免疫活性。从宏观上看，一些心外膜和心肌矿化表现为多个白色到黄色的小斑点。显微镜下，矿化区可能含有明显的嗜酸性浸润。BALB/cByJ小鼠心脏钙化病变还包括免疫细胞、胶原纤维和退行性心肌细胞。心肌矿化可能是由于其他器官（例如肾脏）的改变而发生的。

 

心房血栓形成：心房血栓偶尔在某些小鼠品系（BALB/c、TS、RF、c、DBA）中自发发生。心房明显肿胀，坚实，斑驳。一些血栓可能延伸到二尖瓣口。血栓似乎在左心房更常见，但可发生在两个心房。在小鼠中，心房血栓可受遗传、性别、年龄、饮食和怀孕次数的影响。在用抗肿瘤药物阿霉素治疗的小鼠中也观察到心房血栓形成。

 

血管损伤：自发性系统性血管损伤（血管损伤的同义词包括血管炎、动脉炎、多动脉炎、动脉炎周围和坏死性动脉炎）发生在近交系和远交系小鼠中。在大多数易患自身免疫性疾病（MRL / lpr，NZB，NZB / W，BXSB和SNF1）的小鼠模型中，血管损伤是显著的形态学发现。在MRL/lpr小鼠中，炎性血管病变在淋巴组织和其他组织中自发发生。这些病变主要位于中小型肌动脉，被描述为坏死性动脉炎或坏死性多动脉炎，伴有纤维蛋白样坏死。最初，中性粒细胞聚集在坏死的血管壁附近。 随后，组织细胞，淋巴细胞和成纤维细胞出现在受影响血管的内侧和外膜部分。病变可出现在许多组织中，但最常见于肾脏和膀胱。MRL小鼠坏死性血管炎在形态学上与系统性红斑狼疮患者的结节性多动脉炎相似。在10-55%的BALBc小鼠中观察到自发性血管损伤，主要局限于主动脉根部。患病率受饮食、性别和年龄的影响。

 

大鼠：啮齿动物进行性心肌病：大鼠容易发生几种符合心肌病定义的自然发生的心肌退行性改变（心肌细胞变性或坏死，炎症和纤维化）。这些自发的改变在普通大鼠中发生率和严重程度不同。自发性进行性心肌病最初被认为是在至少一岁的大鼠中出现。然而， 3月龄的动物身上发现了自发性心肌损伤。这些病变在高血压大鼠中更普遍，随着年龄的增长它们变得更加严重，雄性的发病率高于雌性。形态学改变通常遵循一种模式，从局灶到多灶的心肌细胞变性和坏死，不同程度的炎症和间质细胞浸润，最终，纤维化。 炎症性病变在年轻大鼠中更为常见，而纤维化病变在老年大鼠中更为常见。Chanut等报道的这些自发心肌改变的最常见部位，分别是左室、右室和室间隔、乳头肌、左室内膜下区和室间隔。

 

左室肥厚：左室壁厚度和左室大小在不同的应变下可能有所不同。例如，与Lewis大鼠相比，SD大鼠的心脏壁厚增加，心室大小减小。这些差异似乎与心肌细胞的大小有关，因为SD大鼠的心肌细胞比Lewis大鼠的大。104只SD大鼠和64只Lewis大鼠中分别有38%和13%发现左室肥厚。3个月龄以下的动物出现自发性左室肥厚。

 

心肌内纤维化：大鼠似乎易受增殖型左心室内膜下纤维化的影响。从宏观上看，受影响的心内膜下表面呈白色增厚。在显微镜下，病变由成纤维细胞样细胞的增殖组成，这些细胞通常局限于左心室或在左心室中更为严重。几种大鼠的心肌内病变发生率为1-7%，老年动物的发病率更高。

 

心肌矿化：据报道，在许多小鼠和大鼠中，矿物质沉积与衰老有关，最常见的是心肌损伤。观察到Fisher大鼠在6个月龄时开始心肌矿化。心肌矿化可与进行性心肌病同时发生，或由晚期肾病引起。引发因素可能与全身钙磷失衡有关。

 

坏死性血管炎：在某些大鼠，包括自发性高血压大鼠中，已经描述了自发性血管改变，其发生率和解剖分布各不相同。这种血管病变在雄性动物中更为普遍，表现为退行性坏死性动脉炎和结节性多动脉炎，影响各种组织中的中小动脉，特别是肠系膜、睾丸和胰腺。坏死性血管炎的发病机制尚未明确，但可能是由免疫复合物沉积引起的。特征包括与炎症，内皮增生以及弹性板层破坏或重复相关的局灶性纤维蛋白样坏死。这些血管改变的发生率受饮食、性别、年龄和动脉压的影响。

 

犬：慢性瓣膜病：慢性瓣膜性心脏病，也称为心内膜病或粘液性瓣膜变性，是犬常见的心肌病变。房室瓣膜，尤其是二尖瓣纤维膜受累最频繁。雄性更易感染。瓣膜的细胞成分和细胞内基质（瓣膜小叶和腱膜）被改变。 最初，纤维弹性增生导致小叶轻度结节增厚。结节增厚的严重程度，可发生在二尖瓣和主动脉瓣，随着年龄的增长而增加，被认为是由心脏的正常血流动力学作用引起的。在大多数情况下，这些改变在临床上并不重要。更不利的变化是瓣膜小叶的粘液样变性。在小叶细胞上积聚的水和可染色的粘多糖是这种病变的早期迹象。随着时间的推移，退行性改变可导致尖端膨胀、二尖瓣功能不全和临床上重要的充血性心力衰竭。这种疾病的发病率被认为随着年龄的增长而增加。然而，在1岁犬和幼犬和成年比格犬中观察到早期瓣膜的变化。犬自发性慢性瓣膜病变的病因和发病机制尚不完全清楚。

 

扩张型心肌病：自发性扩张（充血）心肌病，更常见于大型，中年雄性犬。主要特征是心室扩张。最常见的功能异常是心率不齐和充血性心力衰竭。临床症状包括腹水、体重减轻、虚弱和咳嗽。从宏观上看，心脏的四个腔室是扩张和扩大的。心室壁薄。显微镜下可见散在的坏死灶（尤其是左心室乳头肌附近）和纤维化。在许多情况下，引起扩张型心肌病的因素并不明显。

 

心肌肥厚：心脏肥大在不同品种的犬中偶有发生，可能没有临床症状，最常见于雄性犬。尸检发现的10只患有自然心脏病的犬与人类肥厚型心肌病极为相似。显微镜下的发现包括心室肥大，左心室腔缩小和左心房扩张。对称性间隔肥大是一个常见的发现。

 

心肌炎症和坏死：在比格犬的心肌中观察到自发的坏死性病变。在50只年龄在1～5岁的犬中，9只发现有变性或坏死的心肌细胞。在160只9~20月龄的健康对照比格犬中，有5%的雄性和2%的雌性出现了小面积的心肌炎症。其他不严重的改变包括不同程度的浦肯野纤维空泡化。对照动物的自发性心肌损伤并不局限于心脏的任何特定区域。

 

自发性血管病变：自发性动脉病变的主要形态学类型是退行性、增生性或炎症性。但是，急性和慢性全身性多动脉炎可以自发发生，没有明显原因。 这种血管病变也被称为特发性动脉炎，多动脉炎，动脉周围炎，泛动脉炎，全身性血管炎，血管周血管炎，坏死性血管炎，比格疼痛综合征和特发性高热坏死性动脉炎。Beagle疼痛多动脉炎综合征会影响包括心脏在内的多个器官的中小型肌肉动脉。受影响最严重的心血管部位是右冠状动脉。急性血管病变范围从组织细胞性淋巴细胞性动脉周围浸润到伴有纤维蛋白样坏死的跨壁中性粒细胞性炎症。亚急性和慢性病变表现为内膜增生伴不同程度的内弹力层破裂和血管周围炎性细胞浸润。坏死或炎性病灶也见于心肌内狭窄的小动脉，以及血管阻塞限制血流进入冠状动脉大分支的部位。比格犬自发性动脉炎的发病率在3%到30%之间。在另一项研究中，健康对照犬冠状动脉病变的发生率非常低。雄性动脉炎的发病率略高。

 

小型猪：心肌病：猪的自发性肥厚性心肌病发病率为5～23%。猪的病状在形态和生化上在许多方面与人类相似。这些相似之处包括心脏重量增加，左，右心室游离壁和隔膜增厚（胶原蛋白基质增加），心肌细胞定向障碍，心肌纤维化以及壁内冠状动脉异常。在猪身上也观察到充血性心肌病。患病动物具有主动脉瓣狭窄，心包炎和心内膜炎等伴随疾病，可能导致充血性心肌病样综合征。 在哥廷根小型猪中未发现类似类型的自发性心肌病。

 

心肌损害：哥廷根小型猪的自发性心脏病变很少见。 对835只未经治疗的哥廷根对照小型猪进行的全面心脏评估发现，一只动物或最多只有几只患有心肌炎，炎性坏死，心包炎，心外膜或心包膜下水肿，局灶性纤维化，出血，动脉炎或动脉周围炎，局灶性矿化或局灶性单核 细胞浸润。

 

血管病变：年龄较大的猪容易发生动脉粥样硬化。影响猪的几种炎性疾病与动脉炎或血管炎综合症有关。 该综合征始于中膜的急性坏死（在动脉和小动脉中），并在各种器官中发展为血栓形成和梗塞。健康的哥廷根小型猪的背景血管改变通常是局灶性的和轻度的。在患有特发性血小板减少症的哥廷根小型猪中发现了中、小动脉和动脉的自发性动脉炎。. 在某些情况下，这些病变发展为中膜坏死、血栓形成和血管壁同心层增厚，导致心肌梗死。

 

猴：心肌改变：在未经治疗的对照猴（食蟹猴、绒猴和恒河猴）心脏中观察到自发心肌改变。最常见的两种心肌改变是局灶性炎性细胞浸润（最小到轻度）和局灶性心肌炎（最小到中度）。炎性浸润由散布于心肌（主要是间质、血管周围间隙、心外膜下或心外膜脂肪组织）的单个或多个单个核细胞（主要是淋巴细胞）聚集而成，似乎与任何特定的心肌细胞损伤无关。局灶性心肌炎是第二种较少见的病变，其特征是混合炎性细胞（粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞）轻度至中度聚集。局灶性心肌炎发生在心肌细胞损伤部位（坏死、核肥大、纤维蛋白沉积）。炎性细胞浸润和局灶性心肌炎主要发生在心内膜下和心外膜下。在实验动物（20%）和繁殖灵长类动物（30%）中检测到自发发生的心肌细胞坏死。形态学改变包括多灶性心肌坏死伴淋巴细胞浸润。急性和慢性坏死病变均存在，这意味着致病过程是连续的或涉及多个组成部分。

 

血管病变：在健康的猴子中已有自发性血管病变的报道。在未经治疗的对照食蟹猴中，在主动脉或冠状动脉（食蟹猴、绒猴和恒河猴）的内膜中常见偶发的积聚粘多糖（无脂质积聚）。据报道，食蟹猴冠状动脉动脉炎的发病率很低（0.5%）。

 

结论：在新药的临床前安全性测试中，区分药物诱导的心血管组织结构变化与实验动物的自然发生的心血管病变至关重要。我们希望能够提高人们对在常用实验动物中观察到的自发性心血管病变的认识，并帮助病理学家和毒理学家在药物开发过程中进行安全性评估。