2019年12月，在中国武汉发现一种由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的新型传染病。该病（COVID-19）传播迅速，在中国已达到流行程度，并在27个国家发现。截至2020年2月27日，共报告超过82000例COVID-19，死亡2800人。没有具体的治疗方法，目前的管理包括旅行限制，病人隔离和支持性医疗护理。已经测试了许多药物，但是需要对潜在的病理生物学有更好的了解。在此背景下，本文将简要回顾血管紧张素转换酶2（ACE2）受体作为特异性靶点的基本原理。

 

SARS-CoV-2和严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）利用ACE2受体促进病毒进入靶细胞。SARS-CoV-2已被测序。系统发育分析发现SARS-CoV-2起源于蝙蝠。SARS-CoV-2可能有多种中间宿主，包括穿山甲，但不是小鼠和大鼠。

 

SARS-CoV-2与原SARS-CoV有许多相似之处。使用计算机建模，Xu等人发现SARS-CoV-2和SARS-CoV的棘突蛋白在维持范德华力的受体结合区具有几乎相同的三维结构。基于生物化学相互作用和晶体结构分析，SARS-CoV棘突蛋白与人ACE2具有很强的结合亲和力。SARS-CoV-2和SARS-CoV棘突蛋白在氨基酸序列中具有76.5%的同源性，其中SARS-CoV-2和SARS-CoV棘突蛋白具有高度的同源性。据Wan等报道SARS-CoV-2受体结合域（RBD）中的残基394（谷氨酰胺）对应于SARS-CoV中的残基479，可被人ACE2受体上的关键赖氨酸31识别。进一步的分析甚至表明，SARS-CoV-2比SARS-CoV更有效地识别人ACE2，从而提高了SARS-CoV-2在人与人之间传播的能力。因此，预测SARS-CoV-2刺突蛋白也对人ACE2具有强结合亲和力。

 

与SARS-CoV的相似性至关重要，因为ACE2在体内外均是功能性SARS-CoV受体。它是进入宿主细胞和随后病毒复制所必需的。在小鼠SARS-CoV感染模型中，人ACE2的过度表达增强了疾病的严重性，证明是病毒进入细胞的一个关键步骤。向小鼠注射SARS-CoV棘突蛋白会加重肺损伤。 至关重要的是，这种损伤通过阻断肾素-血管紧张素途径而减弱，并依赖于ACE2的表达。因此，在SARS-CoV的发病机制中，ACE2不仅是病毒进入宿主的受体，而且对肺损伤有保护作用。因此，我们先前认为，与大多数其他冠状病毒相比，SARS-CoV具有高度的致死性，因为它解除了对肺保护途径的调节。Zhou等人试验结果表明，人ACE2、猪ACE2、麝猫ACE2（而非小鼠ACE2）在HeLa细胞中不同物种ACE2的过度表达可导致SARS-CoV-2的感染和复制，从而直接表明SARS-CoV-2是以ACE2作为受体进入宿主细胞的。他们进一步证明SARS-CoV-2不使用其他冠状病毒受体，如氨基肽酶N和二肽基肽酶4。总之，SARS-CoV-2棘突蛋白直接与宿主细胞表面ACE2受体结合，促进病毒进入宿主细胞并复制。

 

ACE2受体在人肺泡上皮细胞（AEC）中的富集分布：一个关键问题是，为什么肺似乎是最脆弱的目标器官。 原因之一是肺部巨大的表面积使肺部对吸入的病毒高度敏感，但也有生物学因素。使用8个成人供体的正常肺组织，Zhao等人表明83%的ACE2表达细胞是肺泡上皮II型细胞（AECII），提示这些细胞可以作为病毒侵袭的贮存器。此外，基因本体论富集分析表明，表达ACE2的AECII具有高水平的多个病毒过程相关基因，包括病毒过程、病毒生命周期、病毒组装和病毒基因组复制的调控基因，提示表达AECII的ACE2促进了冠状病毒在肺中的复制。

 

ACE2受体的表达也见于许多肺外组织，包括心脏、肾脏、内皮和肠。重要的是，ACE2在肠上皮细胞的腔表面上高度表达，可作为营养吸收（尤其是食物中氨基酸的吸收）的共受体。因此，我们预测肠道也可能是SARS-CoV-2的主要进入点，感染可能是由食用武汉市场的食物引起的，武汉市场是疫情的可能爆发地。SARS-CoV-2是否确实可以感染人类肠道上皮，对粪便经口传播和病毒传播的抑制具有重要意义。 ACE2在其他器官中的分布可以解释患者观察到的多器官功能障碍。然而，值得注意的是，根据疾病控制与预防中心的资料，尚不能确定人是否可以通过接触表面或沾有病毒的物体然后粘膜接触来获得COVID-19。

 

原文出自：https://link.springer.com/article/10.1007/s00134-020-05985-9