这篇综述的目的是提供有关2019年新型冠状病毒SARS-CoV-2（COVID-19研发疫苗的工作的及时概述。

 

最近的发现：在2003年大流行之后的几年中，以前为开发重症急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）疫苗所做的研究工作为研究人员设计针对中国COVID-19流行病的疫苗概念和方法打开了大门。SARS-CoV和SARS-CoV-2具有高度的遗传相似性，并与同一宿主细胞ACE2受体结合。根据SARS-CoV疫苗的先前经验，预计所有COVID-19疫苗都需要对免疫增强进行仔细的安全评估，这可能导致感染性或嗜酸性粒细胞浸润增加。除此之外，COVID-19疫苗靶向产品简介还必须涉及高危人群的接种，包括一线医务工作者、60岁以上的人以及那些有潜在和衰弱慢性疾病的人。评估中的疫苗技术包括全病毒疫苗，重组蛋白亚单位疫苗和核酸疫苗。

 

COVID-19和目标产品简介：与SARS冠状病毒一样，SARS-CoV-2被认为起源于蝙蝠，然后感染了武汉动物市场上出售的一种或多种哺乳动物。 两种冠状病毒均与人肺中发现的相似的ACE2受体结合，并且均显示约30 kb的基因组。两种冠状病毒都与人类肺中发现的相似ACE2受体结合，并且都显示出大约30kb的基因组。与中国蝙蝠中发现的SARS样冠状病毒（Betacoronavirus属）相似，SARS-CoV-2的核苷酸含量约为89%。早期形成潜在的SARS-CoV-2疫苗策略是建立在先前针对SARS提出的策略的基础上的。

 

SARS冠状病毒疫苗早期开发的主要障碍之一是发现嗜酸细胞浸润或感染性增加等形式的不良免疫增强作用，，据认为这是在用完整病毒疫苗甚至是完整的刺突蛋白疫苗免疫后出现的挑战性感染。该发现的基础仍在研究中，但考虑到这种现象也出现在全病毒呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗上，因此并不令人惊讶。因此，任何疫苗靶向产物图谱（TPP）必须充分考虑安全性，以避免免疫增强。

 

SARS-CoV或SARS-CoV-2疫苗TPP的另一个关键因素是预期的目标人群。当前，最有可能感染COVID-19或健康状况严重恶化的人是一线医护人员，60岁以上的人或患有潜在的糖尿病和高血压的人。因此，这类人群可能被优先用于疫苗临床试验或获得许可。不过，另一个特点是，COVID-19的新疫苗可能无法及时用于当前的流行病或大流行。因此，应该为潜在的储存提供资金。按照这些思路，为全球卫生安全或生物防御而开发和生产的疫苗通常被认为不如传统的儿童和成人疫苗有利可图。因此，似乎很少有大型跨国制药公司对进入这一领域表现出预先的商业兴趣。

 

策略 表1显示了正在开发的主要COVID-19疫苗的概要 。该列表并不详尽，而是反映了公司材料或可公开获得的文件（包括biocentury.com）中突出显示的一些主要疫苗。

 

表1主要COVID-19疫苗开发计划

 

全病毒减毒活疫苗或灭活疫苗是病毒疫苗接种的经典策略。根据一份行业通讯，强生是为数不多的几家从事COVID-19疫苗研发的跨国公司之一。与埃博拉疫苗平台类似，他们正在使用Janssen的AdVac®腺病毒载体并在其PER.C6®细胞系技术中制造。此外，香港大学的研究人员已经开发出一种表达SARS COV-2蛋白的活流行性感冒病毒亚单位疫苗。最后，Codagenix开发了一种“密码子去优化”技术来减弱病毒，并正在探索SARS-CoV-2疫苗策略。全病毒疫苗的一个主要优点是其固有的免疫原性和刺激toll样受体（TLR）的能力，包括TLR 3、TLR 7/8和TLR 9。然而，活病毒疫苗通常需要大量的额外测试来确认其安全性这对于冠状病毒疫苗尤其重要，因为在用活的或灭活的全病毒SARS冠状病毒疫苗进行免疫后，发现感染性增加。

 

两种SARS冠状病毒的亚单位疫苗都依赖于引发针对S-spike蛋白的免疫反应，以防止其与宿主ACE2受体结合。昆士兰大学已经在流行病防范联盟（CEPI）的资助下，正在合成病毒表面蛋白，以使其更容易地呈现给免疫系统。此外，Novavax已基于S蛋白的重组表达开发并生产了具有免疫原性的病毒样纳米颗粒，而三叶草生物制药正在使用其专利的Trimer-Tag®技术开发由三聚SARS-CoV-2 S蛋白组成的亚单位疫苗， 尽管一些SARS的全长S蛋白也引起了传染性和嗜酸性细胞浸润的增加。因此，由贝勒医学院的德克萨斯儿童医院疫苗开发中心（包括德克萨斯大学医学分校和纽约血液中心）牵头的一个联合体开发并测试了一种亚单位疫苗，该疫苗仅由SARS冠状病毒s蛋白的受体结合域（RBD）组成。当同佐剂明矾上配用时，SARS-CoV-RBD疫苗对同源病毒的攻击可产生高水平的保护性免疫。基于RBD的疫苗的优势在于其能够使宿主免疫增强减至最小。SARS-CoV和SARS-CoV-2 RBD表现出超过80％的氨基酸相似性并与相同的ACE2受体结合的初步发现为开发任一种蛋白质作为亚单位疫苗提供了机会。

 

一些主要的生物技术公司拥有先进的COVID-19核酸疫苗平台。例如，Inovio制药公司正在开发一种DNA疫苗，而其他公司，如Moderna Therapeutics和Curevac，正在探索RNA疫苗平台。用DNA免疫的概念始于1993年在小鼠身上显示出对流感具有保护性免疫力的有希望的结果，但几十年来，这些发现并没有转化为人类的类似发现。最近，新的修饰和配方改善了人类的核酸性能，预计这种方法可能最终导致第一个获得许可的人类核酸疫苗。

 

结论：目前至少有六种候选疫苗，包括活病毒、重组蛋白亚单位和核酸，它们可能最终成为对付COVID-19的预防性疫苗。然而，在向国家监管机构提交审核资料之前，每种疫苗可能需要额外的生产步骤和正式的毒理学测试，并且能够开始临床开发，第一阶段为安全性和免疫原性临床试验，第二阶段和第三阶段为安全性和有效性试验。接下来的几个月是决定武汉和中国中部的COVID-19流行病是否会在亚洲和全球传播的关键时期，或者北半球春季和夏季的温暖月份是否会减少典型季节性冠状病毒感染的传播的关键时期。在前一种情况下，我们将迫切需要新的疫苗。然而，挑战依然存在。展望未来，我们必须认识到，在二十一世纪的每十年中，我们都出现了一次新的主要冠状病毒流行病，即2000年代的非典，2010年代的MERS以及现在的COVID-19。因此，推进和储存冠状病毒疫苗，并确定支持其开发、制造和储存的国际筹资机制，是全球安全的优先事项。事实上，最近的这次爆发应该成为一个信号，呼吁国际研究界不仅作出反应，而且为下一次冠状病毒进入哺乳动物做准备。如果在适当的时候提供足够的资源，一种迫切需要的泛冠状病毒疫苗在科学上是可行的。

 

原文出自：https://link.springer.com/article/10.1007/s40475-020-00201-6